新型冠狀病毒全球累計確診已超過400萬人，疫苗是終結(jié)疫情的關(guān)鍵勝負手。在所有正在研發(fā)的疫苗路徑中，研發(fā)速度更快、更具潛力的mRNA疫苗作為一種新興技術(shù)受到了國內(nèi)外的重點關(guān)注。但同時，mRNA疫苗由于穩(wěn)定性不足容易在保存、運輸中降解，也成為制約疫苗大規(guī)模推廣和使用最亟待解決的問題。

現(xiàn)在，這個困擾世界頂級疫苗公司和學界的生物學難題有望通過AI解決！5月13日，百度研究院重磅推出全球首個mRNA疫苗基因序列設計算法LinearDesign。該算法能夠在理論上設計出結(jié)構(gòu)最穩(wěn)定、蛋白質(zhì)表達效率最高的mRNA序列，而這只需要90分鐘。如果進一步應用線性時間近似算法，時間更可以縮短到16分鐘！

美國羅徹斯特大學生物化學與生理系教授Dr. David H. Mathews表示：“LinearDesign的優(yōu)勢在于速度！它能夠快速提供一系列的優(yōu)良序列，研究者可以進一步通過實驗來測試其穩(wěn)定性是否足以充當疫苗?！?/p>

事實上，從能夠轉(zhuǎn)譯同一種蛋白質(zhì)的眾多同源序列中找到二級結(jié)構(gòu)足夠穩(wěn)定、密碼子足夠優(yōu)化的mRNA序列挑戰(zhàn)難度是相當巨大的。以新型冠狀病毒為例，它的刺突蛋白（抗原）共有1273氨基酸，能翻譯成刺突蛋白的mRNA序列有10的632次方之多！

遍歷所有可能？這顯然難以完成。

假設一臺超級計算機能做到一秒鐘計算一個mRNA結(jié)構(gòu)，那么從宇宙形成開始計算到現(xiàn)在，計算140億年，連mRNA序列所有可能的億萬分之一都無法算完！

要找出最優(yōu)的mRNA，科學家們的傳統(tǒng)做法是隨機改變序列，再看看是否有益。當前，科學界也在尋找解決問題的不同策略，比如，卡耐基梅隆大學和斯坦福大學聯(lián)合百度合作開發(fā)的平臺Eterna，就旨在在通過解謎的方式吸引全球玩家共同設計安全穩(wěn)定的mRNA。Eterna平臺所使用的，正是今年1月底百度開放的LinearFold算法作為其結(jié)構(gòu)分析引擎。

LinearFold是十分成功的實驗性項目，它將生物學上的難題成功轉(zhuǎn)化為形式語言理論和計算機語言學上的經(jīng)典問題。在LinearFold的啟發(fā)之下，百度研究院的研究團隊想到了不只是結(jié)構(gòu)分析，而可以進一步運用計算機科學來設計出更穩(wěn)定、蛋白質(zhì)表達水平更高的mRNA序列。由此，LinearDesign應運而生。

針對多達10的632次方mRNA序列，LinearDesign采用了動態(tài)規(guī)劃算法來縮小搜索空間。我們知道直到AlphaGo出來之前，AI一直都無法戰(zhàn)勝人類棋手，主要原因就是圍棋的搜索空間太大了，有3的19x19次方個狀態(tài)，約合10的172次方?？梢钥吹?，mRNA序列設計問題的搜索空間遠遠大于下圍棋的搜索空間。

而LinearDesign的動態(tài)規(guī)劃算法首先用確定有限狀態(tài)自動機（DFA）來表達氨基酸和蛋白質(zhì)，這樣不同位置上密碼子的選擇就可以抽象為計算理論中常用的DFA圖。如下圖，分別把三種氨基酸（A： methionine， B： valine， C： serine）以及終止密碼子（D）抽象為DFA圖。

在此基礎上，將氨基酸的DFA串聯(lián)起來，即可得到一段蛋白質(zhì)序列的DFA圖。如下圖是示例序列“methionineleucine stop”的DFA圖。

接下來，我們需要通過DFA來找出二級結(jié)構(gòu)最穩(wěn)定的mRNA序列。在這里，百度研究院借用了通常用于計算機語言學的常見工具，也就是隨機上下文無關(guān)文法（SCFG），用于指代RNA折疊。RNA二級結(jié)構(gòu)可以通過SCFG構(gòu)建語法樹來表示。

mRNA疫苗序列設計優(yōu)化問題實際上是將單個RNA序列的二級結(jié)構(gòu)計算（RNAfolding）推廣到多個RNA序列。在用DFA抽象表示多個RNA序列后，研究人員通過取DFA與SCFG的交集，來從多個mRNA序列中找到具有最穩(wěn)定二級結(jié)構(gòu)的序列。

從上圖的新型冠狀病毒突刺蛋白實驗結(jié)果可以看出，對比最左側(cè)圖A自然界存在抗體所對應的mRNA序列，右邊人工智能設計的二級結(jié)構(gòu)非常緊密。其中的全局最優(yōu)序列圖C，設計時間只需要1.6小時！而如果進一步應用線性時間近似算法，如圖B其設計時間將縮短到16分鐘。這項技術(shù)同樣適用于所有mRNA疫苗設計。

疫苗研發(fā)是一項耗時耗力的全世界性難題，運用人工智能，計算機科學技術(shù)疫苗研發(fā)正在不斷加速。目前，百度研究院已將LinearDesign網(wǎng)站免費開放，同時相關(guān)論文已發(fā)布于arXiv，全球研究機構(gòu)及疫苗研發(fā)企業(yè)均可使用。百度已與中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，后續(xù)也將使用百度LinearDesign算法設計的mRNA疫苗序列進行體外實驗，驗證疫苗的穩(wěn)定性和蛋白質(zhì)表達效率。相信在全球研究者的共同努力下，疫苗研發(fā)進度將不斷提速。
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