AI 介入醫(yī)學(xué)讓救治變得更高效，同時也在顛覆人類認識科學(xué)的方式?！斑@將改變醫(yī)學(xué)，改變研究，改變生物工程，”生物學(xué)家 Andrei Lupas 這樣評價 Alphabet 旗下的 DeepMind 最新推出的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測 AI——AlphaFold 2?！八鼘⒏淖円磺?。”最后這句話直接被《自然》雜志用作封面標題。

Lupas 之所以這么說，因為他本人花了十年時間，用盡各種實驗方法也沒能弄清楚一種蛋白質(zhì)折疊后的形狀，但借助 AlphaFold 2 后，他在半個小時內(nèi)就看清了那團彩色的，像是被手掌捏出特定形狀的“珠子項鏈”。

知道“珠子項鏈”折疊后的三維形狀至關(guān)重要，因為它決定了蛋白質(zhì)如何工作。開發(fā)新藥的科學(xué)家要是能知道蛋白質(zhì)的形狀，或許就能幫助他想出可以與蛋白質(zhì)結(jié)合的分子。分子一旦和蛋白質(zhì)結(jié)合，就能改變它，從而治愈疾病。

以新冠為例，科學(xué)家一直在試圖研究新冠病毒表面的刺突蛋白是如何與人類細胞中的受體相互作用的。而像老年癡呆癥這種由錯誤折疊的蛋白質(zhì)引起的疾病，人們一旦看清了蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，就能在現(xiàn)有的藥物中快速匹配治療或者嘗試新的療法。

盡管學(xué)界都知道蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)至關(guān)重要，但要弄清楚卻不是件容易的事情，如今人工智能的成熟應(yīng)用給了預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)另一種可能。

在有著“蛋白質(zhì)奧林匹克競賽”之稱的國際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測競賽（CASP）上，AlphaFold 2最終擊敗其他人類選手，拿到了冠軍。談及這個 AI 模型預(yù)測的準確性，有的參賽者甚至沮喪地說，“我懷疑很多人會離開這個領(lǐng)域，因為核心問題可以說已經(jīng)解決了。”

科技圈同樣興奮不已，Google CEO Sundar Pichai、斯坦福教授李飛飛和特斯拉 CEO 埃隆·馬斯克第一時間在社交媒體上轉(zhuǎn)發(fā)祝賀。

困擾了學(xué)界 50 年的難題

1972 年的諾貝爾化學(xué)獎得主 Christian Anfinsen 最早提出，氨基酸（珠子）按照一定順序排列，會讓蛋白質(zhì)（項鏈）形成一個固定的三維結(jié)構(gòu)。而基于“珠子”的序列可以計算并預(yù)測“項鏈”會扭成什么形狀。

蛋白質(zhì)對生命體而言至關(guān)重要。幾乎所有疾病，包括癌癥、癡呆癥都與蛋白質(zhì)的功能有關(guān)。蛋白質(zhì)的功能完全取決于它的三維結(jié)構(gòu)形狀，而蛋白質(zhì)功能則關(guān)系著我們健康與疾病的一切。因此，了解了蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)有助于人們設(shè)計新藥、防治疾病，無論是遺傳疾病還是感染疾病。

但蛋白質(zhì)“項鏈”能折疊出數(shù)以億計的形狀，對其結(jié)構(gòu)的預(yù)測就成了一件有著巨大挑戰(zhàn)的難題。

1969 年，美國分子生物學(xué)家 Cyrus Levinthal 指出，用暴力計算法列舉一個典型蛋白質(zhì)的所有可能構(gòu)型所需的時間比已知宇宙的年齡還要長，他估計一個典型蛋白質(zhì)有 10^300 種可能構(gòu)型。

現(xiàn)實中，目前人類只是試圖破解一種蛋白質(zhì)的形狀就需要數(shù)年的時間，和昂貴的儀器設(shè)備?？茖W(xué)家們在實驗室中一般使用諸如 X 射線晶體學(xué)（X-ray crystallography）和核磁共振光譜法（NMR spectroscopy）這樣的傳統(tǒng)技術(shù)確定蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，以了解蛋白質(zhì)分子中每一原子的相對位置。

從 1994 年開始，每兩年就會舉辦一次國際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測競賽（CASP），評審團會拿科學(xué)家團隊用電腦所預(yù)測的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與使用實驗室方法得出的三維結(jié)構(gòu)結(jié)果進行比較。

例如，華盛頓大學(xué)的 David Baker 開發(fā)了一套名為“Rosetta”的計算機程序來預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。他的思路是：如果能夠窮盡兩兩氨基酸分子之間所有可能的位置及其對應(yīng)的能量狀態(tài)，就能得到蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)了。但現(xiàn)實挑戰(zhàn)是，目前計算機的計算能力并不足以支撐這種窮舉，一旦遇到復(fù)雜的蛋白質(zhì)，這套程序就不適用了。

AlphaFold 和 AlphaFold 2 的分數(shù)對比｜nature

2016 年以前，CASP 大賽中最高預(yù)測分數(shù)最高也只到了 40GDT 左右，離代表實驗室結(jié)果的 90GDT 還有很大差距。美國時間 11 月 30 日，DeepMind 的 AlphaFold 2 在評估中的總體中位數(shù)得分達到了 92.4GDT。想比兩年前的 AlphaFold，AlphaFold 2 刷新了記錄，從 60GDT 一躍上升為 92.4GDT。

“在某種意義上，難題已經(jīng)被解決了?！盋ASP 的共同創(chuàng)始人 John Moult 告訴《自然》。

AI“畢業(yè)了”

第一版的 AlphaFold 雖然刷新了 CASP 的紀錄，但卻沒能激起很大的水花，因為它并不算真正的 AI 完全體，它還借鑒了上面提到的“Rosetta”等計算機程序的成果。但 AlphaFold 2 就不一樣，它是一個 AI 完全體。AlphaFold 2系統(tǒng)所使用的數(shù)據(jù)，來自包括約 17 萬個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，以及未知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)序列的大型數(shù)據(jù)庫。在訓(xùn)練時，它使用了大約 128 個 TPU v3 內(nèi)核（大致相當(dāng)于 100-200 個 GPU），并僅運行了數(shù)周。

“從 17 萬個已經(jīng)知道三維結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)分子中，科學(xué)家們挑一個，把它的氨基酸序列信息『喂』給算法，算法大致『猜測』出一個三維結(jié)構(gòu)。然后，算法把它的猜測和已知的三維結(jié)構(gòu)進行對比，并且根據(jù)猜測的結(jié)果是不是靠譜，繼續(xù)調(diào)整猜測的策略。這樣反復(fù)用 17 萬個三維結(jié)構(gòu)訓(xùn)練，算法逐漸就獲得了直接從氨基酸序列預(yù)測蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的能力?！闭憬髮W(xué)生命科學(xué)研究院教授王立銘“簡化”了 AlphaFold 系統(tǒng)的運行過程。

他還認為，用 AI 預(yù)測蛋白結(jié)構(gòu)實際上是在踐行這樣一種思路：既然我們知道氨基酸的順序決定了蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，有沒有可能不做實驗，直接從氨基酸的順序出發(fā)，推測蛋白質(zhì)分子的三維結(jié)構(gòu)呢？

目前人類知道氨基酸順序的蛋白質(zhì)分子有 1.8 億個，其中三維結(jié)構(gòu)信息被徹底看清的只有 17 萬個，還不到 0.1%。僅僅通過耗時耗錢的實驗顯然是“杯水車薪”。

BBC 記者 Helen Briggs 表示，AI 的學(xué)習(xí)速度驚人，它用幾天的時間就能達到實驗室?guī)资甑难芯克健?/p>

但要實現(xiàn)這樣高效的研發(fā)，DeepMind 必須與科學(xué)家分享這項 AI 技術(shù)。DeepMind 的聯(lián)合創(chuàng)始人兼 CEO Demis Hassabis 表示，先讓 AlphaFold 變得更有用，以便之后科學(xué)家們使用。此前，DeepMind 公布了第一版 AlphaFold 足夠多的技術(shù)細節(jié)，讓科學(xué)家們復(fù)制這個 AI 預(yù)測的方法。

目前，DeepMind 還沒有公開關(guān)于 AlphaFold 2 的更多技術(shù)細節(jié)，和未來知識共享的計劃。但這個全新的 AI 模型已經(jīng)讓科學(xué)界和科技圈激動不已。

過去幾年，DeepMind 靠旗下的電競 AI AlphaStar 和圍棋 AI AlphaGo“出圈”。它們在《星際爭霸》和圍棋策略游戲中碾壓了職業(yè)玩家。而現(xiàn)在，DeepMind 似乎要“畢業(yè)”了，不只在游戲中證明自己的智慧，開始解決具有現(xiàn)實世界意義的科學(xué)問題。而這些問題，生死攸關(guān)。

王立銘教授幻想了這樣一個場景：“一名癌癥患者找到醫(yī)生，醫(yī)生測定了他體內(nèi)腫瘤細胞的基因序列，發(fā)現(xiàn)他體內(nèi)某一個特殊蛋白質(zhì)發(fā)生了變異，因此導(dǎo)致了癌癥。同時，醫(yī)生還能對這種特殊蛋白質(zhì)進行結(jié)構(gòu)預(yù)測，有針對性地設(shè)計一個藥物與之結(jié)合，破壞其功能，從而治療癌癥。所有這一切只需要幾天時間。”在未來，疾病的診斷和治療將變得高度個性化。

更重要的，AI 介入醫(yī)學(xué)讓救治變得更高效，其實也在顛覆人類認識科學(xué)的方式。

通過“暴力”訓(xùn)練，前幾年的 AlphaGo Zero 甚至可以做到，只需要知道圍棋的基本規(guī)則，比如怎么吃子、怎么判斷勝負，就可以在完全無視人類所有經(jīng)驗的條件下學(xué)成絕技。人類之前在小樣本中歸納、演繹、總結(jié)再實踐的過程被顛覆了，現(xiàn)在是這些經(jīng)驗有時候并非完全必需，只要有足夠多數(shù)據(jù)，AI 就能直接算出結(jié)果。

“只要那些復(fù)雜問題需要巨大的組合空間搜索能力才能解決；具有需要優(yōu)化的明確目標函數(shù)；具有大量數(shù)據(jù)或者具有一個準確有效的模擬方法?！盇lphaFold2 研究團隊說道，“那它們就能被 AI 一一破解?！?/p>

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