AlphaFold有望改變生物學(xué)。

近日，谷歌AI團(tuán)隊(duì)DeepMind所研究的 AlphaFold 算法在生物學(xué)領(lǐng)域取得了重要突破：通過蛋白質(zhì)的氨基酸序列高精度地確定其3D結(jié)構(gòu)。

具體而言，是DeepMind的第二代AlphaFold 在國際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測競賽（CASP）上擊敗了其余的參會選手，能夠精確地基于氨基酸序列，預(yù)測蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)。其準(zhǔn)確性可以與使用冷凍電子顯微鏡（CryoEM）、核磁共振或 X 射線晶體學(xué)等實(shí)驗(yàn)技術(shù)解析的3D結(jié)構(gòu)相媲美。

前基因泰克（Genentech）首席執(zhí)行官Arthur D. Levinson博士稱這一成就為“劃時代的進(jìn)步”（once in a generation advance）。

從CASP14，這項(xiàng)權(quán)威的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測競賽結(jié)果中，可以看到AlphaFold2排名第一（總分遠(yuǎn)高于第二），排名前六位的分別是David Barke lab的兩個工具（第二、第三位）、密歇根州立大學(xué)的 Michael Feig和密歇根大學(xué)Yang Zhang排名在第四位、第五位，而騰訊AI lab 的tFold_human 排名第六。

這說明，在某種程度上，在對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和折疊的預(yù)測這件事情上，人類已非望塵莫及。

第二代AlphaFold做了什么？

在CASP這項(xiàng)比賽中，DeepMind開發(fā)AlphaFold2用的數(shù)據(jù)是：數(shù)據(jù)庫里的超過17萬種蛋白序列與結(jié)構(gòu)，以及其他一些大型數(shù)據(jù)庫里的數(shù)據(jù)。

評估蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測準(zhǔn)確度的指標(biāo)叫做GDT，也就是評估預(yù)測結(jié)構(gòu)里的氨基酸位置，和實(shí)際的氨基酸位置差多少。差得越少，得分越高。

GDT的分值在0-100之間。2006-2016年間，這個數(shù)字最高在40左右。2018年，上一代的 AlphaFold得分一下子突破了50。而這次的新一代 AlphaFold，在蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測大賽里的中位得分超過了92.4。

不僅僅遠(yuǎn)超今年的競爭對手，相比于2018年版的AlphaFold第一代，AlphaFold2的表現(xiàn)也如脫胎換骨一般。

更直觀一些。拿它預(yù)測的結(jié)構(gòu)與實(shí)際結(jié)構(gòu)對比，可以看到基本完全吻合（下圖，綠色是實(shí)驗(yàn)得到的實(shí)際結(jié)構(gòu)，藍(lán)色是計算預(yù)測結(jié)構(gòu)）。

在兩年一次的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測關(guān)鍵評估（CASP）競賽中，AlphaFold今年擊敗了所有其他小組，并在準(zhǔn)確率方面與實(shí)驗(yàn)結(jié)果相匹配。隨著預(yù)測難度增加，AlphaFold的準(zhǔn)確率保持在穩(wěn)定的高水平，表現(xiàn)遠(yuǎn)超其它團(tuán)隊(duì)以及往屆競賽的水平。

但是對此結(jié)果，也有不少人存在疑問，主要在準(zhǔn)確性。首先，17萬的數(shù)據(jù)應(yīng)該遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，準(zhǔn)確性存疑；再者，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)折疊問題太過高深，如果真能夠破解，DeepMind很快就能獲得諾貝爾獎。

因此，在驚嘆AlphaFold取得成果的同時，我們還需要冷靜等待生物學(xué)家的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

除了解決的問題值得我們關(guān)注，其實(shí)研究方法也更有思考價值。

畢竟，AlphaFold的結(jié)構(gòu)預(yù)測與X射線晶體學(xué)或低溫電子顯微鏡（cryo-EM）等標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)方法來預(yù)測并無區(qū)別，只是后者更加費(fèi)力、更加昂貴?？茖W(xué)家表示，AlphaFold的出現(xiàn)也許并不會完全替代這些實(shí)驗(yàn)方法，但確實(shí)為人們提供了研究生物的新方式。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)：生物學(xué)五十年來的挑戰(zhàn)

蛋白質(zhì)是生命的基礎(chǔ)，與細(xì)胞組成內(nèi)容緊密相關(guān)。而蛋白質(zhì)的功能取決于其3D結(jié)構(gòu)。

一直以來，生物學(xué)家投入實(shí)驗(yàn)，致力于尋找生命的奧秘，即：氨基酸序列（蛋白質(zhì)的組成部分）是如何繪制出最終的形狀。

在過去，人們一直是通過實(shí)驗(yàn)室來了解蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。比如，使用X射線束照射結(jié)晶的蛋白質(zhì)，并將衍射光轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)原子坐標(biāo)，由此掌握蛋白質(zhì)的第一個完整結(jié)構(gòu)。

除了實(shí)驗(yàn)，隨著計算機(jī)的發(fā)展，該項(xiàng)技術(shù)在上世紀(jì)末便已用于預(yù)測蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，但效果并不理想。

計算機(jī)技術(shù)用于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的困境，直到AlphaFold在2018年現(xiàn)身于CASP，才讓科學(xué)家重新燃起了信心與希望。

AlphaFold的第一次迭代將深度學(xué)習(xí)應(yīng)用于結(jié)構(gòu)和遺傳數(shù)據(jù)，以預(yù)測蛋白質(zhì)中氨基酸對之間的距離。根據(jù)AlphaFold的主要負(fù)責(zé)人之一John Jumper介紹，在第二個步驟中，雖然沒有使用AI技術(shù)，但AlphaFold使用結(jié)構(gòu)與遺傳數(shù)據(jù)得出了蛋白質(zhì)的外觀模型，與之前的研究達(dá)成一致。

但第一次迭代存在缺陷。因此，該團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一個AI網(wǎng)絡(luò)。該網(wǎng)絡(luò)結(jié)合了有關(guān)確定蛋白質(zhì)如何折疊的物理和幾何約束的信息。他們設(shè)立了一項(xiàng)艱巨的目標(biāo)：該網(wǎng)絡(luò)能夠預(yù)測目標(biāo)蛋白質(zhì)序列的最終結(jié)構(gòu)，而不僅是預(yù)測氨基酸之間的關(guān)系。

驚人的準(zhǔn)確性

CASP的進(jìn)行歷時數(shù)月。

1994年，Moult及其同事發(fā)起了CASP，每兩年召開一次。比賽團(tuán)隊(duì)獲得約100種蛋白質(zhì)的氨基酸序列，其結(jié)構(gòu)未知。一些小組計算每個序列的結(jié)構(gòu)，而另一些小組則通過實(shí)驗(yàn)確定它。然后，組織者將計算預(yù)測結(jié)果與實(shí)驗(yàn)室結(jié)果進(jìn)行比較，并為預(yù)測結(jié)果提供全球距離測試（GDT）分?jǐn)?shù)。

研究小組有數(shù)周的時間來提交其結(jié)構(gòu)預(yù)測。然后，一組獨(dú)立的科學(xué)家使用度量標(biāo)準(zhǔn)來評估預(yù)測的蛋白質(zhì)與實(shí)驗(yàn)確定的結(jié)構(gòu)的相似程度，以此評估各個研究小組的預(yù)測結(jié)果。研究小組的名稱為匿名。

在今年的比賽中，AlphaFold的稱號是“427組”。其預(yù)測的許多條目具有驚人的準(zhǔn)確性，將近三分之二的預(yù)測與實(shí)驗(yàn)所得的結(jié)構(gòu)相當(dāng)。

針對各種目標(biāo)蛋白，AlphaFold的GDT中位數(shù)得分為92.4。在難度中等的蛋白質(zhì)上，其他團(tuán)隊(duì)的最佳表現(xiàn)通常在預(yù)測準(zhǔn)確度上得分75（滿分100），而在AlphaFold則得分大約90，中位數(shù)為87，比下一個最佳預(yù)測高25分。

AlphaFold甚至擅長解決楔入細(xì)胞膜中的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，這是許多人類疾病的核心，但眾所周知，這個問題用X射線晶體學(xué)都很難解決。醫(yī)學(xué)研究理事會分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Venki Ramakrishnan稱該結(jié)果“在蛋白質(zhì)折疊問題上取得了驚人的進(jìn)步?！?/p>

Moult介紹，90分以上得分的預(yù)測結(jié)果與實(shí)驗(yàn)方法相當(dāng)。

不過，AlphaFold并非完美勝任所有的預(yù)測。在一種由52個小重復(fù)片段組成、組裝時會扭曲彼此位置的蛋白質(zhì)上，AlphaFold的預(yù)測與實(shí)驗(yàn)結(jié)果之間存在部分差異。

CASP的負(fù)責(zé)人Moult介紹，無法確定是因?yàn)锳lphaFold的預(yù)測誤差，還是因?yàn)閷?shí)驗(yàn)的偽像。

此外，AlphaFold的預(yù)測與通過核磁共振成像技術(shù)確定的實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)的匹配度差，可能是因?yàn)锳lphaFold將原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為模型的方法需要改進(jìn)。

再如，AlphaFold的網(wǎng)絡(luò)嘗試為蛋白質(zhì)復(fù)合物或組中的單個結(jié)構(gòu)建模，因此，與其他蛋白質(zhì)的相互作用扭曲了它們的形狀。

應(yīng)用

AlphaFold的預(yù)測有助于確定Lupas實(shí)驗(yàn)室多年來試圖破解的細(xì)菌蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)

Lupas的研究小組以前曾收集過原始的X射線衍射數(shù)據(jù)，但要將這些類似Rorschach的圖案轉(zhuǎn)換為結(jié)構(gòu)，則需要了解蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)信息。Lupas介紹：“在我們花了十年時間嘗試一切之后，427組的模型在半小時內(nèi)為我們提供了結(jié)構(gòu)?！?/p>

DeepMind的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Demis Hassabis介紹，AlphaFold可能需要幾天的時間才能預(yù)測出蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，包括對蛋白質(zhì)不同區(qū)域的可靠性估計。但AlphaFold將開放給科學(xué)家使用。

Hassabis認(rèn)為，AlphaFold有望應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)和蛋白質(zhì)設(shè)計。

借助AlphaFold，藥物設(shè)計人員能夠快速確定危險的新病原體（如SARS-CoV-2）中各種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，這是尋找分子以阻止疾病產(chǎn)生的關(guān)鍵步驟。

加州大學(xué)伯克利分校的分子神經(jīng)生物學(xué)家Stephen Brohawn說，DeepMind對一種叫做Orf3a的蛋白質(zhì)的預(yù)測最終與后來通過cryo-EM確定的蛋白質(zhì)非常相似。

AlphaFold的出現(xiàn)，可能意味著獲得良好的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，不再局限于實(shí)驗(yàn)室，而只需要低質(zhì)量的、易于收集的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。比方說，類似蛋白質(zhì)的進(jìn)化分析等方向之所以能蓬勃發(fā)展，便是因?yàn)橛写罅康幕蚪M數(shù)據(jù)能夠被轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)。

科學(xué)家評論，AlphaFold能夠幫助人類了解生命基因組中數(shù)千種未溶解蛋白質(zhì)的功能，了解人與人之間因?yàn)榧膊《a(chǎn)生的基因變異。

AlphaFold的出現(xiàn)也改寫了外界對DeepMind的印象。此前，大家知道DeepMind，一般是因?yàn)樵搱F(tuán)隊(duì)使用AI來玩游戲，比如AlphaGo。但如今，AlphaFold涉足生物學(xué)領(lǐng)域，例如進(jìn)行蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測，DeepMind也因此向外界傳達(dá)了自己的另一種聲音：

不僅能玩圍棋，還能使用AI幫助生命科學(xué)的長遠(yuǎn)發(fā)展。

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