今年3月，距離新冠肺炎疫情首次被發(fā)現(xiàn)不到3個月，針對該病毒的疫苗已經(jīng)開始在人類身上進(jìn)行試驗，如果在一年前，這一成就可能會讓生物醫(yī)學(xué)研究人員感到震驚。其中許多疫苗的研發(fā)要歸功于人工智能（AI）。?在200多年的免疫史上，這一壯舉是個很有前景的重要轉(zhuǎn)折。此次經(jīng)驗可能會徹底改變疫苗的制造方式，有可能在未來的流行病中挽救無數(shù)人的生命。?據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，截至2020年9月初，共有34款候選疫苗正在人類身上進(jìn)行試驗，另有145款候選疫苗正在開展動物試驗或?qū)嶒炇以囼?，世界衛(wèi)生組織有一份不斷更新的全球名單。不到一年前，還沒有人聽說過這種新冠病毒（被命名為SARS-CoV-2，其引起的呼吸道疾病被命名為COVID-19），這些數(shù)字非常驚人。研制一種疫苗通常需要很多年，甚至幾十年的時間。到目前為止，腮腺炎疫苗保持著最快的研發(fā)紀(jì)錄，從樣本采集到產(chǎn)品上市，大約用了4年。

毫無疑問，研究在飛速進(jìn)行。在全球大部分人口注射高效疫苗之前，我們的社會和經(jīng)濟(jì)可能不會恢復(fù)正常。尋找疫苗現(xiàn)在是一項巨大的事業(yè)，涉及全世界成百上千個實驗室的成千上萬名研究人員，花費達(dá)數(shù)十億美元。其規(guī)模、雄心和強度不亞于對月發(fā)射。 各大實驗室正在開展至少8種不同類型的疫苗研究。這些疫苗包括基于滅活病毒的傳統(tǒng)疫苗；使用遺傳物質(zhì)、更具實驗性的新疫苗，稱為DNA疫苗和RNA疫苗；以及其他基于特殊蛋白質(zhì)或其他生物制劑的疫苗。 處于緊要關(guān)頭的不僅有人們的生命，還有部分全球疫苗市場，在COVID-19出現(xiàn)之前，這個市場的估值就高達(dá)350億美元。政府、慈善機構(gòu)和制藥公司一直在進(jìn)行相應(yīng)投入。

2020年7月，美國政府同意在相關(guān)疫苗上市時向制藥巨頭輝瑞和德國生物技術(shù)公司BioNTech支付近20億美元，以購買1億劑疫苗。全球其他主要疫苗計劃也涉及10位數(shù)的資金。 機器學(xué)習(xí)系統(tǒng)和計算分析在疫苗研究中發(fā)揮了重要作用。這些工具有助于研究人員了解病毒及其結(jié)構(gòu)，并預(yù)測病毒的哪些成分會引發(fā)免疫應(yīng)答，這是疫苗設(shè)計中的關(guān)鍵一步。它們可以幫助科學(xué)家選擇潛在疫苗的成分，并理解實驗數(shù)據(jù)。還可以幫助科學(xué)家追蹤病毒隨時間推移而發(fā)生的基因突變，這些信息將決定未來各種疫苗的價值。

“人工智能是一種強大的催化劑?！奔s翰斯?霍普金斯大學(xué)懷廷工程學(xué)院教授兼機器學(xué)習(xí)和醫(yī)療保健實驗室的負(fù)責(zé)人蘇奇?薩里亞（Suchi Saria）說。她解釋道，借助人工智能，科學(xué)家“能夠結(jié)合來自多個實驗的數(shù)據(jù)和現(xiàn)實世界的數(shù)據(jù)得出見解”，她補充說，這些數(shù)據(jù)集往往非?；靵y且具有挑戰(zhàn)性，以至于科學(xué)家們以前甚至沒有嘗試過此類分析。 隨著人工智能工具變得越來越強大，研究人員期待有一天，計算方法可以幫助科學(xué)家解決最棘手的疫苗挑戰(zhàn)，比如找到一種有效的HIV疫苗，或者研制一種有效期超過一年的流感疫苗。 盡管新型計算技術(shù)令我們很興奮，但還有一個警告隨之而來：人工智能不能取代或加速疫苗研發(fā)過程中最關(guān)鍵、最耗時的工作。

動物和人體試驗必須通過純?nèi)祟惖墓ぷ鬟M(jìn)行，需要成千上萬名科學(xué)家、醫(yī)療衛(wèi)生工作者和參與者實時記錄其疫苗體驗。Distributed Bio公司及其子公司Centivax（正在利用計算生物工程技術(shù)研發(fā)流感、HIV及其他病原體疫苗）的創(chuàng)始合伙人雅各布?格蘭維爾（Jacob Glanville）說：“計算可以幫你優(yōu)化成功的機會，但最終你還得卷起袖子在實驗室里做這件事?！?盡管如此，在尋找新冠病毒疫苗的過程中，人工智能做的工作已經(jīng)比以往任何時候都多。它只是一套規(guī)模更大、正在徹底改變疫苗研發(fā)的計算工具的一部分。也許很少有人會考慮下一次大規(guī)模流行病，但研究人員已經(jīng)開始去了解這些工具下一次將如何發(fā)揮更大的作用。━━━━現(xiàn)代疫苗設(shè)計是一項龐大的信息密集型工作，首先需要大量數(shù)據(jù)來了解病毒和人類免疫系統(tǒng)對它的反應(yīng)。

目前已知有200多種病毒可以感染人類，而每一種病毒的機制、行為以及最終的治療方法都不相同。 盡管它們在細(xì)節(jié)上各不相同，但病毒開始攻擊人體的方式大多相同。當(dāng)病毒通過口腔或鼻腔進(jìn)入人體后，它會與細(xì)胞表面的受體結(jié)合從而滲透到健康細(xì)胞中，然后，病毒會劫持細(xì)胞機器實現(xiàn)自我復(fù)制，緊接著感染便發(fā)生了。 免疫系統(tǒng)負(fù)責(zé)阻止這一切，它會獵殺并消滅致病的病毒和細(xì)菌等病原體。第一步，免疫系統(tǒng)會向感染細(xì)胞發(fā)送各種基本武器，這就是所謂的先天性免疫應(yīng)答。

如果這還不足以控制感染，比如，若我們的身體之前不認(rèn)識這種病原體，普通武器不起作用，那么免疫系統(tǒng)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答就會使用更厲害的武器。適應(yīng)性免疫依賴于兩類白細(xì)胞——B細(xì)胞和T細(xì)胞。B細(xì)胞可以產(chǎn)生一種稱特殊蛋白質(zhì)，也就是抗體，它能與病原體結(jié)合，阻止病原體進(jìn)入健康細(xì)胞。同時，T細(xì)胞可以破壞被病毒感染的細(xì)胞，阻止它們復(fù)制更多的病毒。 適應(yīng)性免疫應(yīng)答需要幾天才能做好準(zhǔn)備開始消滅一種新病毒。我們身體里的B細(xì)胞和T細(xì)胞可以對世界上幾乎每一種病原體做出調(diào)整，但正確的免疫細(xì)胞找到入侵者并進(jìn)行增殖需要時間。在此期間，我們便生病了。 好消息是，當(dāng)“戰(zhàn)爭”激烈之時，免疫系統(tǒng)也會產(chǎn)生記憶B細(xì)胞和T細(xì)胞來記錄這場戰(zhàn)爭。如果我們再次接觸同一種病原體，免疫系統(tǒng)早已準(zhǔn)備好了武器庫，就能更加快速地做出反應(yīng)。我們可能會有輕微癥狀，或者一點癥狀都沒有。 因此，疫苗的目標(biāo)是讓身體接觸病原體而不讓人生病，這樣免疫系統(tǒng)就可以在隨后的任何暴露中做好準(zhǔn)備與之抗衡。這可以通過將身體暴露于特定的病毒片段或弱化病毒來實現(xiàn)。最關(guān)鍵的是，疫苗必須包含病毒的關(guān)鍵部分——抗原，抗原具有免疫原性，這意味著它們可以被B細(xì)胞和T細(xì)胞識別，從而觸發(fā)所需要的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

在面對新的病原體時，疫苗設(shè)計者首先要了解它的哪一部分最具免疫原性。病毒通常由遺傳物質(zhì)（DNA或RNA）組成，外面被一層或多層蛋白質(zhì)包裹。外膜通常含有刺突蛋白，這種蛋白能夠使病毒與宿主細(xì)胞上的受體結(jié)合，并注入其有效的遺傳物質(zhì)。因此，刺突蛋白是疫苗的典型靶點。如果免疫系統(tǒng)能產(chǎn)生抗體，使刺突蛋白失效，病毒就無法進(jìn)入細(xì)胞。

不過，對于任何一種特定的病毒來說，免疫系統(tǒng)能識別的外膜蛋白有成千上萬種不同的亞成分，因此有成千上萬種不同的疫苗靶點可能性。這是人工智能發(fā)揮作用的一個好機會。機器學(xué)習(xí)工具可以根據(jù)已知病原體的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集預(yù)測免疫系統(tǒng)最有可能識別的病毒片段。

利用這些信息，免疫學(xué)家可以圍繞一系列在數(shù)量上更易管理的潛在靶點設(shè)計疫苗，然后將這些靶點整合到候選疫苗中，并在動物體內(nèi)進(jìn)行試驗，以確定它們是否能觸發(fā)良好的免疫應(yīng)答。美國免疫學(xué)家協(xié)會公共政策研究員、弗吉尼亞州諾?？送吒窦{黃斑及視網(wǎng)膜中心（Wagner Macula & Retina Center）醫(yī)學(xué)信息學(xué)和人工智能集成主任塔亞布?瓦西姆（Tayab Waseem）說，機器學(xué)習(xí)會“給你打分，如果各項得分都超過了一定的分?jǐn)?shù)，比如99%，那么我會愿意進(jìn)行實驗室測試”。 在疫情暴發(fā)后的最初幾周，斯坦福大學(xué)“以人為本”人工智能研究院（HAI）的羅斯?阿特曼（Russ Altman）和陳斌斌（Binbin Chen，音）帶領(lǐng)的一個計算機科學(xué)家團(tuán)隊就利用機器學(xué)習(xí)這樣做了。研究人員利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法NetMHCpan-4.0和MARIA，以及一個被稱為DiscoTope的線性回歸模型，列出了一份最有可能引發(fā)這種新型冠狀病毒免疫應(yīng)答的靶點清單。這些靶點或表位是B細(xì)胞和T細(xì)胞可能識別的病毒成分。 正如預(yù)期的那樣，該系統(tǒng)推薦的許多最佳靶點都在病毒的刺突蛋白上。陳斌斌的團(tuán)隊在一篇發(fā)表于預(yù)印本服務(wù)器bioRxiv的論文中建議，應(yīng)將這些表位納入COVID-19疫苗的設(shè)計中?！拔覀兒苡行判?，我們預(yù)測的靶點在細(xì)胞層面會產(chǎn)生免疫應(yīng)答?！标惐蟊笳f，“但細(xì)胞反應(yīng)和臨床反應(yīng)之間還有很大的差距?！?/p>

多年來，人們?yōu)閹椭庖吖ぷ鏖_發(fā)了幾十種工具，陳斌斌的機器學(xué)習(xí)工具就是其中之一。據(jù)他說，機器學(xué)習(xí)過去一直是疫苗研發(fā)“不起眼的小助手”，但對于新冠病毒，“學(xué)術(shù)界和行業(yè)實驗室的人都開展了更多的計算研究?！彼f，“我懷疑所有研發(fā)疫苗的制藥公司也都進(jìn)行了計算分析?！?/p>

確定病毒表面的靶點后，研究人員接下來就可以開發(fā)疫苗了。比如，如果計劃使用滅活病毒作為疫苗，研究人員將在實驗室培育活病毒，利用加熱、輻射或化學(xué)方法將其殺死，使其在注入體內(nèi)時無法復(fù)制。之后研究人員必須確保關(guān)鍵的免疫原性成分在病毒被殺死時沒有受損，因為這些部分必須完好無損才能激發(fā)免疫應(yīng)答。接下來是在實驗室里測試疫苗，然后在小動物身上試驗，最后在人類身上進(jìn)行試驗。━━━━要訓(xùn)練軟件來篩選病毒靶點，首先要了解病毒蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，這一點很重要。病毒蛋白質(zhì)由名為氨基酸的線性化學(xué)鏈組成，它們會自發(fā)折疊成緊湊的帶狀結(jié)構(gòu)。疫苗研發(fā)人員必須選擇病毒外層面朝外的靶點，這樣免疫系統(tǒng)的武器才能對它們進(jìn)行攻擊。 疫情來襲時，瑞士巴塞爾大學(xué)的研究人員使用了一種叫做Swiss-Model的蛋白質(zhì)建模工具來預(yù)測SARS-CoV-2病毒外表面上的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。后來證明，他們的預(yù)測與病毒的實際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)一致。同樣，總部位于倫敦的人工智能公司DeepMind應(yīng)用了其神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)AlphaFold，根據(jù)病毒的基因序列預(yù)測了SARS-CoV-2蛋白質(zhì)的三維形狀。

盡管取得了這些成功，但并非所有研究人員都看好人工智能在疫苗研發(fā)過程中的作用。他們認(rèn)為，無論是否借助人工智能，基于對其他冠狀病毒的了解和對SARS-CoV-2的實驗研究都可得知，刺突蛋白是一個明顯的靶點。Distributed Bio公司的格蘭維爾表示：“有很多方法可以識別病原體的免疫原區(qū)域，這些方法不需要人工智能。”他說，擁有能夠預(yù)測這些靶點的算法是好事，但是對于COVID-19來說可能不是必要的。他指出：“人工智能仍然面臨著挑戰(zhàn)，需要證明它比簡單方法更有效?！崩缪搴Y查、表位作圖和結(jié)構(gòu)生物學(xué)等。

不過人工智能也可以針對病毒的免疫原性位點發(fā)揮更多作用。許多疫苗研發(fā)人員已經(jīng)在使用計算工具來設(shè)計和合成DNA疫苗的遺傳成分。圣地亞哥的Inovio Pharmaceuticals公司便是其中之一，該公司是34個在進(jìn)行COVID-19疫苗人體試驗的研發(fā)組織之一。 “Inovio的研究小組熱切地等待著網(wǎng)上發(fā)布病毒的基因序列?！盜novio研發(fā)部高級副總裁凱特?布羅德里克（Kate Broderick）說，“1月10日中國機構(gòu)上傳序列后，我們的科學(xué)家立即將該序列輸入到我們的算法中，不到3個小時，他們就有了一款經(jīng)過充分設(shè)計和優(yōu)化的DNA藥物疫苗?！彼f。 Inovio的DNA疫苗通過模仿病原體的一部分基因序列發(fā)揮作用。

這些核酸疫苗含有DNA或RNA形式的基因指令片段，為病毒的關(guān)鍵免疫原成分指定遺傳密碼。當(dāng)核酸進(jìn)入人體細(xì)胞時，細(xì)胞會產(chǎn)生抗原，從而觸發(fā)免疫應(yīng)答。根據(jù)先前對其他冠狀病毒的研究，Inovio的研究人員知道SARS-CoV-2的刺突蛋白很可能會引起免疫應(yīng)答。因此，病毒基因組的該區(qū)域成為了他們研制疫苗的出發(fā)點。 寫出一個產(chǎn)生相同蛋白質(zhì)DNA序列的方法有許多。為了找到最有效的疫苗方法，需要結(jié)合其他基因成分和分子成分來共同增強這段遺傳密碼。借助Inovio的專利基因優(yōu)化算法，研究人員了解了如何以這樣的方式使疫苗激發(fā)免疫原性刺突蛋白的大規(guī)模產(chǎn)生。 布羅德里克說，Inovio的COVID-19疫苗從實驗室到臨床僅用了83天。她和她的同事今年5月在《自然?通訊》（Nature Communications）上發(fā)表的一項研究表明，這種疫苗在動物身上表現(xiàn)良好。

6月下旬，該公司宣布，在美國進(jìn)行的一項試驗證明該疫苗是安全的，并且似乎能激發(fā)40名健康人士體內(nèi)的免疫應(yīng)答。Inovio在7月底的一份報告表明，這種疫苗還為接種疫苗后接觸病毒的猴子提供了4個月的保護(hù)。 與病毒的基因變化同步也給計算機分析帶來了挑戰(zhàn)。病毒在不斷以微小的方式發(fā)生變異，因此疫苗必須圍繞病毒基因組中相對穩(wěn)定的區(qū)域來設(shè)計，這是病毒遺傳密碼中不會發(fā)生突變的區(qū)域。瓦格納黃斑和視網(wǎng)膜中心的瓦西姆說：“病毒表面蛋白質(zhì)的某些部分具有很高的代謝回轉(zhuǎn)率，只有對病毒進(jìn)行測序時才能發(fā)現(xiàn)這一點，并且病毒結(jié)構(gòu)也會隨著它的變異而發(fā)生變化?！?過去10個月里，從世界各地患者身上采集的數(shù)萬份COVID-19病毒樣本已經(jīng)進(jìn)行了基因測序，并上傳到了位于德國的全球流感數(shù)據(jù)共享倡議組織（GISAID）主辦的在線資料庫中。通過算法比較這些序列，可以揭示病毒基因組中哪些片段經(jīng)常改變，哪些片段不經(jīng)常改變。隨著病毒繼續(xù)在新的地區(qū)肆虐，研究人員將密切關(guān)注這個不斷變化的敵人。

所有這些工作都需要大量的計算能力。

2020年3月，白宮宣布將與公共和私人團(tuán)體合作，為全世界的研究人員提供最強大的超級計算機，以“迅速推進(jìn)治療方案和疫苗的科學(xué)研究”。 這個名為“COVID-19高性能計算聯(lián)盟”的計劃包括了來自美國能源部國家實驗室和幾所大學(xué)及私營公司（如IBM和惠普企業(yè)）的資源。該聯(lián)盟擁有將近80個正在運行的項目，能夠?qū)崿F(xiàn)超過400千萬億次的浮點計算能力。 阿肯色大學(xué)費耶特維爾分校的計算化學(xué)家馬哈茂德?莫拉迪（Mahmoud Moradi）領(lǐng)導(dǎo)了其中一個項目。他使用了得克薩斯高級計算中心（TACC）的超級計算機來創(chuàng)建新冠病毒刺突蛋白的三維強化模擬。模擬結(jié)果顯示，與曾于2003年在亞洲暴發(fā)的傳染性冠狀病毒SARS-CoV-1相比，這些刺突蛋白的活躍速度和感染人類細(xì)胞的速度快得多。 Inovio的布羅德里克表示，這類研究對疫苗研發(fā)團(tuán)隊至關(guān)重要?！翱茖W(xué)家可以學(xué)習(xí)大量相關(guān)信息來協(xié)助疫苗設(shè)計?！彼f，“同時也可以了解這種病毒致病機理背后的機制?！?/p>

一旦一款候選疫苗被設(shè)計出來，大部分的工作將轉(zhuǎn)移到試驗上。疫苗首先會在實驗室經(jīng)歷細(xì)胞和動物試驗，然后在更多的人身上進(jìn)行臨床試驗。在美國監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)疫苗之前，數(shù)萬名試驗志愿者將接受疫苗注射。 可惜人工智能工具無法取代那些耗時的步驟。它們也許能夠預(yù)測免疫系統(tǒng)會看到哪些抗原，但免疫系統(tǒng)在人體內(nèi)實際將發(fā)生哪些反應(yīng)則超出了當(dāng)今計算機的能力。艾倫人工智能研究所的首席執(zhí)行官奧倫?艾奇奧尼（Oren Etzioni）說：“人體非常復(fù)雜，我們的模型不一定能夠可靠地預(yù)測這種分子或疫苗對人體的作用。這就是為什么我們要進(jìn)行這些緩慢而艱難的試驗，我們的預(yù)測模型尚不足以提供可靠的數(shù)據(jù)?！?/p>

雖然人工智能無法預(yù)測人體試驗?zāi)芊癯晒?，但它可以查看所有參?shù)并找到人腦可能無法發(fā)現(xiàn)的模式，從而理解這些試驗中的大量數(shù)據(jù)。隨著候選疫苗進(jìn)入臨床試驗的二期和三期，成千上萬名患者將參與其中，而人工智能系統(tǒng)將成為快速分析臨床和免疫數(shù)據(jù)的關(guān)鍵。 越來越多的研究人員在開展研究，有關(guān)新冠病毒的文獻(xiàn)也越來越多，科學(xué)家們需要外部幫助來整理這些論文。艾倫研究所開發(fā)了一項名為CORD-19的資源，以機器可讀格式提供了超過13萬篇關(guān)于COVID-19的學(xué)術(shù)文章。其中，Kaggle社區(qū)利用這些數(shù)據(jù)集創(chuàng)建了多個人工智能系統(tǒng)，能夠幫助研究人員跟上文獻(xiàn)的更新速度并解答高優(yōu)先級的研究問題。 艾奇奧尼說：“我相信，人工智能將在10年內(nèi)成為醫(yī)學(xué)研究人員工具包中不可或缺的一部分，無論是用于搜索文獻(xiàn)還是分析實驗數(shù)據(jù)?！碑?dāng)下一次大流行病來臨時（總會有下一次大規(guī)模流行?。?，研究人員將做好解開致命病原體秘密的準(zhǔn)備，設(shè)計許多可能的疫苗來保護(hù)我們，并迅速找到疫苗以防止類似COVID-19的災(zāi)難再次降臨到人類身上。

原文標(biāo)題：人工智能發(fā)揮了前所未有的作用

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