近年來，AI制藥賽道狂奔，但參與大分子藥物研發(fā)的AI制藥公司寥寥可數(shù)。一款“人人可用”的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)平臺(tái)能否帶來新氣象？

AlphaFold 近年來展現(xiàn)給世人的驚喜層出不窮，使得向來被稱為生物學(xué)圣杯的蛋白質(zhì)折疊問題有了新的解決方法，為整個(gè)計(jì)算生物領(lǐng)域帶來了更大的關(guān)注量。

其中，AI蛋白質(zhì)預(yù)測與設(shè)計(jì)賽道不斷吸引著創(chuàng)業(yè)者與Meta、騰訊等大廠的加入。

各種算法、模型互相比拼，不斷刷新準(zhǔn)確度、運(yùn)行速度與數(shù)據(jù)庫數(shù)量。在AI的賦能下，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)大大增加，使得AI蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)變得可行起來。

相關(guān)算法、平臺(tái)突增，但在追求硬核指標(biāo)之外，也有其他值得關(guān)注之處。

“我們發(fā)現(xiàn)，雖然人工智能現(xiàn)在具備了蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)的能力，但要推動(dòng)整個(gè)領(lǐng)域的快速發(fā)展，比算法開發(fā)更重要的是要解決大家在產(chǎn)業(yè)實(shí)踐中遇到的種種困難?！?/p>

苗洪江來自天壤XLab，是該實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人。

他表示，基于上述背景，天壤XLab發(fā)布了一款蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)工作臺(tái)——CREATOR，試圖解決跨領(lǐng)域技術(shù)門檻高、工作流程碎片化的問題，在同個(gè)工作臺(tái)上一站式地完成全部蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)項(xiàng)目。

在賽道發(fā)展的早期階段，這個(gè)工作臺(tái)還需要直面AI蛋白質(zhì)預(yù)測與設(shè)計(jì)所遭受的質(zhì)疑，通過降低使用門檻是否能為賽道帶來新的氣象？

如何實(shí)現(xiàn)“人人”都能設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)？

蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)有著非常廣泛的應(yīng)用場景，除了新藥研發(fā)，還能應(yīng)用在新材料、新食品等領(lǐng)域。蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的重要性毋庸置疑，但在AI介入前進(jìn)展緩慢。

苗洪江認(rèn)為，蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)共經(jīng)歷3個(gè)階段，每一階段的能力提升都與人類對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的理解分不開。

第一個(gè)階段是最早期的20世紀(jì)90年代。

這個(gè)階段只有少量的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，對(duì)于蛋白質(zhì)折疊的理解也非常局限，這使得當(dāng)時(shí)完全無法實(shí)現(xiàn)功能上的設(shè)計(jì)，只能通過手動(dòng)拼接出很簡單的二級(jí)結(jié)構(gòu)片段。

第二個(gè)階段，隨著蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中的結(jié)構(gòu)信息增加，研究人員得以從這些信息中總結(jié)出理性經(jīng)驗(yàn)以及更為復(fù)雜的蛋白質(zhì)能量函數(shù)關(guān)系，通過實(shí)踐設(shè)計(jì)出越來越多功能的蛋白質(zhì)。

但在這個(gè)階段，蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的流程很復(fù)雜，落地也非常困難。

而第三階段，也就是當(dāng)下，借助AI的技術(shù)能力，研究人員已經(jīng)能夠從頭設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用也變得更加容易，標(biāo)志著蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)已經(jīng)進(jìn)入了全新的時(shí)代。

在AI算法的加持下，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測與設(shè)計(jì)賽道結(jié)束了“無人問津”的狀態(tài)，逐步收獲了巨大的關(guān)注。

但在實(shí)際的產(chǎn)業(yè)實(shí)踐中，仍有各種困難阻礙推廣。在苗洪江看來，在這個(gè)階段，要推動(dòng)整個(gè)領(lǐng)域的快速發(fā)展，比算法開發(fā)更重要的是要解決一些難以避免的困難。

首先，蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)本身就是一個(gè)門檻超高的交叉領(lǐng)域，串聯(lián)著非常多的學(xué)科知識(shí)。

苗洪江介紹，在這個(gè)領(lǐng)域的研究人員不僅需要具備生物計(jì)算的能力，可能還要具備結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計(jì)算化學(xué)、物理學(xué)等多方面的知識(shí)背景，高門檻導(dǎo)致了整個(gè)領(lǐng)域的推廣很難進(jìn)行。

其次，現(xiàn)有平臺(tái)的能力過于單一。

苗洪江畢業(yè)于倫敦帝國理工學(xué)院計(jì)算生物系，在校時(shí)，他就曾參與開發(fā)Phyre2蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測及分析平臺(tái)，該平臺(tái)是目前全球最常用的模擬工具之一。

他注意到，即使平臺(tái)相對(duì)開源算法已經(jīng)大大減輕研究員的使用門檻，但平臺(tái)依然掣肘研究工作。

在AI+蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)工作里，需要調(diào)用多種算法能力，而單個(gè)平臺(tái)往往難以滿足所有需求。因此，一種很普遍的研究流程出現(xiàn)了——研究員需要在不同的算法平臺(tái)之間切換。

“在這個(gè)平臺(tái)上做計(jì)算，然后下來再去另一家平臺(tái)上做計(jì)算，把結(jié)果拿下來后，還要對(duì)不同平臺(tái)的計(jì)算結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析，整個(gè)流程就非常亂套，嚴(yán)重阻礙了工作效率。”

CREATOR 要解決的正是這些痛點(diǎn)。

CREATOR工作臺(tái)集成了市面上優(yōu)秀的算法，包括天壤XLab自研的算法與所有外部開源和合作伙伴的算法。

研究員可以自由地選取算法，在CREATOR 上完成結(jié)構(gòu)預(yù)測、蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)、特性分析優(yōu)化的工作，省去繁瑣的切換步驟。

工作臺(tái)采用可視化呈現(xiàn)，在使用過程中，研究員無需了解算法及其背后的原理，只需進(jìn)行簡單的輸入，建立任務(wù)并運(yùn)行，就能得到結(jié)果。

在工作臺(tái)上，研究員還可以對(duì)歷史任務(wù)進(jìn)行跟蹤查看，以項(xiàng)目的方式對(duì)原本零散的任務(wù)進(jìn)行分類、串聯(lián)和管理，一站式地完成從項(xiàng)目規(guī)劃到結(jié)果分析的整個(gè)流程。

CREATOR 適用于多肽、酶、抗體和各類功能蛋白質(zhì)，使用時(shí)無需安裝軟件，在線登陸賬號(hào)就能啟用核心功能。

苗洪江這樣形容CREATOR 的作用，“當(dāng)跨進(jìn)門要上樓的時(shí)候，我們就是一個(gè)電梯，而不是需要一步一步走的樓梯。”

如EDA出現(xiàn)后，復(fù)雜的芯片功能設(shè)計(jì)、驗(yàn)證與物理設(shè)計(jì)都能交由計(jì)算機(jī)處理，大大節(jié)省了時(shí)間及人力，推動(dòng)芯片設(shè)計(jì)不斷往高精方向發(fā)展。

下一步，天壤XLab 將繼續(xù)擴(kuò)充CREATOR 工作臺(tái)的功能和算法，建設(shè)蛋白質(zhì)知識(shí)圖譜，并擴(kuò)展已有的功能motif庫，以進(jìn)一步賦能研發(fā)人員。

能否破除對(duì)AI蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的質(zhì)疑？

天壤XLab成立于2019年。

到目前為止，團(tuán)隊(duì)已推出了單鏈蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測平臺(tái)TRFold2、蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)平臺(tái)TRDesign，專注復(fù)合體結(jié)構(gòu)預(yù)測的TRComplex，以及不依賴MSA信息就能預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的TRFold-single。

在這些單點(diǎn)能力上，天壤XLab 的TRFold2成績比較理想，去年在基于CASP14蛋白質(zhì)測試集內(nèi)測中，獲得了TM-score 打分82.7/100的成績，今年經(jīng)數(shù)據(jù)增強(qiáng)和模型參數(shù)擴(kuò)增后得分達(dá)到90.2/100，僅次于全球第一名AlphaFold2的91.1/100的成績。

今年6月，天壤XLab宣布基于TRDesign成功設(shè)計(jì)了新冠刺突蛋白結(jié)合劑，意圖證明AI不僅能準(zhǔn)確預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，還能主動(dòng)設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)。

但這些天壤XLab引以為傲的成績，在圈子外的人看來還不足以令人信服。實(shí)際上，整個(gè)AI蛋白質(zhì)預(yù)測與設(shè)計(jì)賽道都面臨這樣的尷尬境地。

就在不久前，DeepMind宣布，AlphaFold 已經(jīng)確定了地球上幾乎所有已知生物體中大約2億種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，以后確定科學(xué)已知的蛋白質(zhì)預(yù)測模型將像用“谷歌搜索”一樣簡單。這一消息引起信徒們的狂歡，但遭受外界諸多質(zhì)疑。

潘毅、周耀旗、許東等幾位生物信息學(xué)領(lǐng)域的學(xué)者在接受《醫(yī)健AI掘金志》采訪時(shí)表示，AlphaFold蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫新更新的海量數(shù)據(jù)中存在著部分結(jié)果結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定、不能應(yīng)用于研究中等問題。

美國一位有著30年資深藥企從業(yè)經(jīng)歷的專家也發(fā)文抨擊：AlphaFold的作用純屬媒體夸大，靠結(jié)構(gòu)預(yù)測做藥“純屬自嗨”。

苗洪江坦承，由于研發(fā)人員的背景經(jīng)歷不同，對(duì)事物的理解也存在差異，大家對(duì)于AI預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確度和實(shí)用性尚有較大分歧，現(xiàn)在就讓大家理解并相信AI可以實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)及應(yīng)用更是難上加難。

這是還處在年幼階段的賽道必須面對(duì)的現(xiàn)實(shí)。正是基于這些認(rèn)知，天壤XLab選擇此時(shí)推出CREATOR工作臺(tái)，希望能通過降低蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的門檻，推動(dòng)技術(shù)普及。

據(jù)《醫(yī)健AI掘金志》了解，CREATOR工作臺(tái)將于10月1日正式上線，面向高校師生免費(fèi)開放。到后期，天壤XLab也將推動(dòng)CREATOR工作臺(tái)面向企業(yè)用戶的合作。

苗洪江表示，企業(yè)級(jí)的應(yīng)用對(duì)于后端算力的壓力會(huì)更大，且相比高校，企業(yè)的需求也會(huì)偏向個(gè)性化，面向企業(yè)的服務(wù)還需要更完善的團(tuán)隊(duì)來支持，公司正在積極籌備。

“這個(gè)工作臺(tái)能幫助我們解決很多問題，比如說，試用并了解這個(gè)領(lǐng)域后，會(huì)加深大家對(duì)AI設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)的認(rèn)知，興趣會(huì)不斷增加，也能幫我們開啟更多合作?！?/p>

AI大分子藥物研發(fā)何時(shí)迎“春天”？

AlphaFold 取得突破性進(jìn)展后，整個(gè)蛋白質(zhì)計(jì)算領(lǐng)域十分火熱。盡管熱度已持續(xù)一段時(shí)間，但針對(duì)蛋白質(zhì)計(jì)算領(lǐng)域的探索其實(shí)才剛剛開始。

在苗洪江看來，目前這個(gè)領(lǐng)域還遠(yuǎn)遠(yuǎn)算不上競爭激烈。

“這是因?yàn)橹暗鞍踪|(zhì)計(jì)算領(lǐng)域，特別是在國內(nèi)，是很冷門的領(lǐng)域，在這個(gè)領(lǐng)域有足夠積累、了解需要做什么、應(yīng)該怎么做、對(duì)如何將技術(shù)落地應(yīng)用有足夠思考和布局的團(tuán)隊(duì)其實(shí)非常的少?！?/p>

比如，最近國內(nèi)一些高校才逐漸增設(shè)計(jì)算機(jī)加生物學(xué)的專業(yè)來培養(yǎng)復(fù)合型人才，作為根基的人才儲(chǔ)備都跟不上，這個(gè)領(lǐng)域很難談得上競爭激烈。

目前，雖然國內(nèi)外都有不少公司圍繞著AlphaFold 算法做商業(yè)化，但苗洪江認(rèn)為，真正屬于前沿的探索并不多。

苗洪江介紹，在這些商業(yè)化路徑中，“有用AlphaFold 做預(yù)測服務(wù)收費(fèi)、售賣算力的，也有用AlphaFold 預(yù)測結(jié)果來做大范圍靶點(diǎn)搜索的，像美國的Cyclica，還有借助AlphaFold 輔助小分子藥物研發(fā)的，像英矽智能今年的一個(gè)試驗(yàn)性管線就是借助了AlphaFold。”

而更前沿的探索，如蛋白質(zhì)的從頭設(shè)計(jì)，以及把設(shè)計(jì)蛋白開發(fā)成大分子候選藥物，即發(fā)明（create）而不是現(xiàn)在AIDD更集中賦能的發(fā)現(xiàn)（screen）藥物，所面臨的技術(shù)難度和商業(yè)周期都要更困難、更漫長。

一個(gè)明顯的信號(hào)是，近年來AI制藥賽道狂奔，但更多的應(yīng)用與賦能都是集中在小分子藥物研發(fā)中。

相較之下，大分子藥物數(shù)據(jù)稀缺，且技術(shù)壁壘更高，參與大分子藥物研發(fā)的AI制藥公司寥寥可數(shù)。

苗洪江表示，蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)的關(guān)注熱度在國內(nèi)要冷清不少，但在全球范圍，美國頭部的biotech，如Amgen、Genetech已經(jīng)有所布局，來自這些美國公司的成功經(jīng)驗(yàn)，能夠給予國內(nèi)創(chuàng)業(yè)者信心。

天壤XLab初期也以新藥研發(fā)為切入場景。

苗洪江提到，在蛋白質(zhì)計(jì)算領(lǐng)域，學(xué)術(shù)和業(yè)界都非常關(guān)注的技術(shù)方向包括，如何以計(jì)算賦能藥物的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、如何設(shè)計(jì)優(yōu)化特定功能蛋白質(zhì)、如何計(jì)算檢測蛋白質(zhì)的各項(xiàng)理化特性等，CREATOR 工作臺(tái)將逐步上線相關(guān)的算法和能力支持。

“我們希望蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)在國內(nèi)也能得到大范圍應(yīng)用，但這項(xiàng)技術(shù)推廣的難度很大，所以我們開發(fā)了CREATOR 工作臺(tái)，希望能降低技術(shù)門檻，讓更多人進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域做研究，從而更快地推動(dòng)應(yīng)用落地。”

審核編輯 ：李倩