哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)由各種類型的神經(jīng)元組成。要想了解神經(jīng)回路活動和大腦功能之間的聯(lián)系，需同時記錄和操控大腦中特定類型神經(jīng)元活動。在過去幾年中，人們開發(fā)了各種集成記錄和刺激單元的多功能神經(jīng)探針。該神經(jīng)探針提供了一個強大的平臺，可同時監(jiān)測神經(jīng)元的活動及其對控制良好的刺激的反應。

據(jù)麥姆斯咨詢報道，近日，國家納米科學技術(shù)中心中國科學院納米生物效應與安全性重點實驗室的王晉芬、方英、李紅變?nèi)谎芯繂T在Microsystems & Nanoengineering期刊上發(fā)表了題為“Recent developments in multifunctional neural probes for simultaneous neural recording and modulation”的綜述論文，概述了多功能神經(jīng)探針的最新發(fā)展，多動能探針允許通過不同的方式（包括化學、電和光學刺激）同時記錄和調(diào)節(jié)神經(jīng)活動。研究人員重點關(guān)注了多功能神經(jīng)探針的材料和結(jié)構(gòu)設(shè)計，以及它們與神經(jīng)組織的接口。最后，他們討論了多功能神經(jīng)探針的前景及存在的挑戰(zhàn)。

同時進行神經(jīng)記錄和化學傳遞的多功能探針

神經(jīng)調(diào)節(jié)劑給藥在醫(yī)學上被廣泛用于調(diào)節(jié)神經(jīng)活動和治療神經(jīng)疾病。然而，該技術(shù)不能記錄神經(jīng)活動對神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的反應，因此缺乏體現(xiàn)神經(jīng)調(diào)節(jié)劑作用的能力。為了解決上述問題，研究人員將藥物遞送系統(tǒng)與記錄電極集成，實現(xiàn)同時遞送神經(jīng)調(diào)節(jié)劑和監(jiān)測神經(jīng)活動。

最初的工作是將微流控通道整合到神經(jīng)探針中，以將神經(jīng)調(diào)節(jié)劑局部遞送到目標大腦區(qū)域。例如，Shin等人通過將3入口聚二甲基硅氧烷（PDMS）微流控器件與硅基神經(jīng)探針集成，開發(fā)了一種多功能神經(jīng)探針（圖1a）。為了實現(xiàn)來自不同入口的藥物的快速混合，他們在微流控器件中加入了交錯的人字形混合器，用于將多種藥物混合并遞送到大腦。該多功能探針允許實時記錄神經(jīng)活動對神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的反應。

圖1：化學傳遞的神經(jīng)調(diào)節(jié)活動

用于神經(jīng)記錄和電刺激的多功能神經(jīng)探針

電極的刺激效率由其電荷注入容量（CIC）決定，CIC是可注入腦組織而不會在刺激電極表面引起任何不可逆化學反應的電荷量。此外，贗電容導電聚合物，如聚吡咯（PPy）和EDOT（3,4-乙烯二氧噻吩單體）聚合物（PEDOT），也被用作涂層，以改善刺激電極的電荷注入容量（圖2a）。

引入這些粗糙層可以增加刺激電極的有效表面積，從而提高刺激電極的CIC。改善CIC的另一種策略是通過刺激電極的結(jié)構(gòu)工程。例如，已經(jīng)開發(fā)的由碳納米管（CNT）、碳納米纖維和多孔鉑（Pt）納米棒陣列組成的刺激電極，與平面電極相比，表現(xiàn)出更高的刺激效率（圖2b）。

此外，研究人員還開發(fā)了用于電刺激的纖維電極，如石墨烯纖維和碳納米管纖維。這些纖維上的大量納米褶皺可顯著增加其有效表面積，從而提高刺激效率。此外，基于纖維刺激電極的小型橫截面積也減少了對腦組織的創(chuàng)傷性植入損傷。

圖2：提高電荷注入容量（CIC）的涂層和結(jié)構(gòu)化刺激微電極示例

同時進行神經(jīng)記錄和光學調(diào)制的多功能神經(jīng)探針

光遺傳學可以在行為動物的特定類型細胞中實現(xiàn)毫秒級神經(jīng)調(diào)節(jié)，并極大促進了研究人員對神經(jīng)回路功能的認知。在光遺傳學中，編碼光激活離子通道/泵的基因，即視蛋白，在特定類型的細胞中表達。當吸收合適波長的光時，這些離子通道/泵打開，并允許鈉離子（Na?）或氯離子（Cl?）流入，導致神經(jīng)元去極化（激活）或超極化（沉默）。

該綜述討論了用于電生理記錄和光遺傳學調(diào)制的多功能神經(jīng)接口，同時討論了基于深度電極的記錄/光調(diào)制接口與各種光傳輸單元，包括光纖、LED、上轉(zhuǎn)換納米顆粒（UCNP）和熱拉伸纖維。

圖3：用于光遺傳刺激的透明皮質(zhì)電描記術(shù)（ECoG）電極示例

圖4：使用光纖和MicroLED的光調(diào)制/記錄接口示例

基于光纖的多功能神經(jīng)探針

多功能光纖探針已被證明可用于低侵入性神經(jīng)活動記錄和調(diào)節(jié)。例如，Canales等人通過熱拉伸工藝開發(fā)了一種全聚合物纖維探針，用于結(jié)合光學刺激、藥物遞送和神經(jīng)記錄。多功能光纖由聚碳酸酯（PC）波導、環(huán)烯烴共聚物光限制層、額外的聚碳酸酯封裝層和導電聚乙烯記錄電極組成（圖5a）。

聚碳酸酯波導被導電聚乙烯記錄電極和用于藥物遞送的微流控通道包圍。由于其小截面，多功能纖維探針引起腦組織的炎癥反應較小，并允許對自由活動的轉(zhuǎn)基因小鼠進行為期超2個月的光遺傳學刺激/電記錄。

圖5：基于光纖的多功能神經(jīng)接口示例

總之，多功能神經(jīng)探針極大地促進了人們對大腦功能的認識。本文綜述了具有不同神經(jīng)調(diào)節(jié)方式的多功能神經(jīng)探針的研究進展，包括化學刺激、電刺激和光遺傳學刺激。盡管在多功能神經(jīng)探針方面取得了實質(zhì)性進展，但仍有巨大挑戰(zhàn)亟需解決，包括：

（i）現(xiàn)代多功能神經(jīng)探頭主要由具有相對較大體積的剛性刺激單元（例如微流控和光纖）組成。刺激單元的剛性和大體積會導致大腦組織損傷和炎癥反應加劇，這限制了這些多功能探針在漫長研究中的使用。因此，開發(fā)機械順應性和微型多功能神經(jīng)探針是當務之急，該類探針可用于長期穩(wěn)定的神經(jīng)記錄和調(diào)制。

（ii）現(xiàn)代神經(jīng)調(diào)制技術(shù)在單神經(jīng)元分辨率下實現(xiàn)類型特異性調(diào)制仍然具有挑戰(zhàn)性。例如，光遺傳調(diào)制和化學調(diào)制可以實現(xiàn)細胞特異性調(diào)制，但由于光傳播或化學擴散，空間分辨率受到限制。因此，開發(fā)具有高時空分辨率和細胞特異性的新型神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)是非常有意義的，尤其是對于神經(jīng)回路機制的研究。

（iii）神經(jīng)調(diào)節(jié)，包括電刺激和光刺激，可導致神經(jīng)元周圍微環(huán)境的變化，包括溫度和pH值。因此，需要將多功能神經(jīng)探針與其它功能集成，如溫度監(jiān)測器和pH傳感器。

解決這些挑戰(zhàn)不僅依賴于神經(jīng)接口的材料和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，還依賴于材料科學、電子、機械工程和神經(jīng)科學的科學家和工程師的多學科科學合作。

審核編輯：劉清