斑禿是一種特異性自身免疫疾病，會累及毛囊，導致非瘢痕性局部脫發(fā)。在臨床上，輕者表現(xiàn)為小片脫發(fā)，重者可出現(xiàn)頭發(fā)、眉毛、睫毛和體毛全部脫落等癥狀。

常用的治療方法包括調(diào)節(jié)免疫和神經(jīng)精神因素等療法。不過，由于這種脫發(fā)病因復雜、容易復發(fā)且難以治愈，目前還沒有真正有效的治療方法。

近日，來自美國麻省理工學院（MIT）、哈佛醫(yī)學院布萊根婦女醫(yī)院（Brigham and Women’s Hospital，BWH）的研究人員開發(fā)出了一種治療斑禿的新型候選療法。在研究中，該團隊設(shè)計了一種水凝膠微針貼片，可以無痛貼在頭皮上，并釋放免疫調(diào)節(jié)藥物，從而幫助患者重新平衡該部位的免疫反應，阻止自身免疫攻擊毛囊。

在一項小鼠試驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)這種療法可以使小鼠的毛發(fā)重新生長，并顯著減少治療部位的炎癥反應，同時避免引發(fā)身體其他部位的系統(tǒng)免疫反應。

（來源：Advanced Materials）

該研究已被Advanced Materials接收，不過尚未經(jīng)過文案編輯、排版、分頁和校對過程。論文的通訊作者是Natalie Artzi和Jamil Azzi，Natalie Artzi是BWH的副教授，也是MIT工程與科學研究所的首席研究科學家；Jamil Azzi是BWH腎移植科的副醫(yī)師，他的研究重點是了解移植、自身免疫和癌癥中免疫系統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)部分，開發(fā)更具針對性和更安全的治療策略。

“這種創(chuàng)新方法是一種治療方式的轉(zhuǎn)變，我們目前不再單純抑制免疫系統(tǒng)，而是更專注于精確調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。”Natalie Artzi說。

本研究通訊作者，左為Natalie Artzi，右為Jamil Azzi（來源：個人推特）

聚焦自身免疫性皮膚病，利用微針遞送免疫調(diào)節(jié)劑

斑禿的主要發(fā)病原因是人體自身的T細胞攻擊毛囊、導致頭發(fā)脫落。據(jù)統(tǒng)計，斑禿至少影響超過600萬美國人。對于大多數(shù)患者而言，唯一可用的治療方法是在頭皮部位注射免疫抑制劑類固醇，這種方法很痛苦，患者往往難以忍受；還有一些患者可以口服免疫抑制劑，但這些藥物可能會導致系統(tǒng)性抑制免疫系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應。

Natalie Artzi指出，這種方法會讓整個免疫系統(tǒng)保持沉默，緩解炎癥癥狀，但會導致炎癥頻繁復發(fā)，還可能增加誘發(fā)感染、心血管疾病和癌癥的可能性。領(lǐng)域內(nèi)普遍認為，只有治療方法能夠同時控制炎癥并恢復調(diào)節(jié)性T細胞功能和計數(shù)時，免疫介導性疾病才會得到長期緩解。

“我們實驗室的一個重點研究方向是研發(fā)藥物遞送系統(tǒng)，設(shè)計用于全身和局部遞送治療的材料，范圍從小分子、氨基酸、核苷酸到抗體。我們希望通過設(shè)計藥物遞送系統(tǒng)開發(fā)一種可用于斑禿的新療法，改善治療現(xiàn)狀。”

微針介導、用于恢復免疫耐受性的平臺（來源：Advanced Materials）

幾年前，Natalie Artzi與Jamil Azzi碰巧參加了同一個會議，Jamil Azzi是一名免疫學家和移植醫(yī)生，專注于尋找將藥物直接遞送到皮膚以此治療皮膚相關(guān)疾病的新方法。兩人的談話促成了雙方的合作，兩個實驗室共同開發(fā)了一種微針貼片，可將藥物遞送到皮膚局部部位。

早在2021年時，他們展示了這種貼片可用于預防皮膚移植后的排斥反應，當時的試驗結(jié)果表明微針遞送趨化因子CCL-22（Treg趨化劑）和細胞因子 IL-2（Treg擴增因子）到局部可以增加同種異體移植物的局部免疫抑制效果。

（來源：Advanced Materials）

“我們看到了利用微針貼片在局部重新編程免疫系統(tǒng)的潛力?！盢atalie Artzi說。在最新的研究中，研究團隊嘗試將這種方法應用于自身免疫性皮膚病，比方說斑禿。

研究中使用的水凝膠微針貼片由透明質(zhì)酸與聚乙二醇（PEG）交聯(lián)制成，這兩種材料均具有生物相容性，常用于醫(yī)療應用中。通過這種微針遞送的方法，藥物可以遞送到堅硬的皮膚表皮外層。據(jù)Natalie Artzi介紹，這種聚合物配方可以幫助團隊制造出能夠有效穿透皮膚的高度耐用針頭，也能夠加入不同的藥物形式。

在研究中，他們選擇利用微針貼片遞送細胞因子IL-2和CCL-22組合到局部部位，這些免疫分子可以共同招募調(diào)節(jié)性T細胞，這些細胞會繁殖擴增并抑制炎癥反應。同時這些細胞還會幫助免疫系統(tǒng)將毛囊識別為“非外來抗原”，從而使免疫系統(tǒng)停止攻擊毛囊。

具有臨床轉(zhuǎn)化潛力，計劃成立一家新公司

在斑禿小鼠模型中，這些小鼠連續(xù)三周每隔一天接受這種貼片治療，試驗結(jié)果顯示調(diào)節(jié)性T細胞在這些小鼠的貼片部位局部增加，炎癥反應也相應降低。毛發(fā)在貼片部位重新生長出來，即便在治療結(jié)束后也可以維持數(shù)周。

值得一提的是，在這些小鼠中，其脾臟或淋巴結(jié)中的調(diào)節(jié)性T細胞水平并沒有發(fā)生變化，這表明接收這種治療僅影響貼片使用部位，而不會影響其他部位。

在人源化皮膚移植小鼠模型中，微針貼片治療同樣誘導調(diào)節(jié)性T細胞在人源化皮膚內(nèi)增殖并減少炎癥，而不會產(chǎn)生外周免疫抑制。

研究人員還證明了微針貼片的診斷潛力，在釋放藥物有效載荷后收集可用于監(jiān)測治療進展的樣本。其以間質(zhì)皮膚液（ISF）為樣本，ISF是一種獨特的生物液，可以深入了解疾病特異性生物標志物。透明質(zhì)酸在進入皮膚后會使針頭膨脹十倍，這使得這些微針能夠從皮膚吸收含有生物分子和免疫細胞的組織液。微針平臺中使用的透明質(zhì)酸基質(zhì)被設(shè)計成含有二硫鍵，能夠在提取針頭后溶解針頭并分離可用于報告疾病狀態(tài)的細胞生物標志物。在這項研究中，該團隊表明，當用微針提取時，ISF中的T細胞免疫譜與皮膚中的T細胞免疫譜密切相關(guān)。這對于監(jiān)測和評估未來可能接受這種治療的患者情況具有潛在價值。

接下來，研究人員計劃進一步開發(fā)這種治療脫發(fā)的方法，還計劃將這種新方法擴展到其他自身免疫性皮膚病，包括白癜風、特應性皮炎和牛皮癬等。

“微針貼片具有高負載能力和保質(zhì)期穩(wěn)定性，加之在小鼠上的效果，我們認為其適合未來進行臨床轉(zhuǎn)化。通過協(xié)調(diào)局部免疫反應，有望重塑自身免疫性皮膚病治療格局。”

目前，研究團隊正在籌劃成立一家新公司進一步開發(fā)這項技術(shù)，將由論文的主要作者Núria Puigmal領(lǐng)導。他是布萊根婦女醫(yī)院的前博士后研究員，前麻省理工學院的研究人員，最近獲得了哈佛商學院的Blavatnik獎學金。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1002/adfm.202100128

審核編輯：劉清