當(dāng)前，全球所有具有醫(yī)療參考價值的血糖檢測都是有創(chuàng)/微創(chuàng)式的，無創(chuàng)血糖監(jiān)測研發(fā)難度堪比人類登月，其中的關(guān)鍵器件是無創(chuàng)葡萄糖傳感器即傳感系統(tǒng)的研發(fā)，長期以來，包括蘋果、谷歌、華為在內(nèi)的全球眾多知名企業(yè)都投入到該傳感器的研發(fā)中。 昨日（2月5日），在國際知名學(xué)術(shù)期刊《自然代謝》（Nature Metabolism）上，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院國家內(nèi)分泌代謝病臨床研究中心王衛(wèi)慶教授團(tuán)隊(duì)與瑞金醫(yī)院醫(yī)學(xué)芯片研究所及上海近觀科技的陳昌研究員團(tuán)隊(duì)合作，發(fā)表題為“Subcutaneous depth-selective spectral imaging with mμSORS enables noninvasive glucose monitoring”的論文，該論文開創(chuàng)性的提出一種無創(chuàng)血糖檢測技術(shù)，開辟了生物傳感的新路徑，為糖尿病患者帶來告別扎手指或抽血測血糖等方法的福音。 ? 突破性血糖生物傳感器，基于mμSORS光譜技術(shù)，檢測結(jié)果具備臨床參考意義，準(zhǔn)確率99.4%，符合上市和臨床血糖檢測要求！ 目前，許多無創(chuàng)血糖檢測技術(shù)，對于臨床應(yīng)用來說往往不夠準(zhǔn)確，且需要針對每個個體進(jìn)行個性化校準(zhǔn)，無法實(shí)現(xiàn)即拿即用的臨床通用需求。 本研究的開創(chuàng)性生物傳感技術(shù)，突破了當(dāng)前無創(chuàng)血糖檢測準(zhǔn)確性和通用性兩大難題。 準(zhǔn)確性方面，經(jīng)證實(shí)，mμSORS無創(chuàng)血糖檢測值與靜脈血血糖值之間絕對誤差的平均值MARD為14.6%，無創(chuàng)血糖檢測值落在共識誤差網(wǎng)格臨床可接受區(qū)CEG（A+B）的占比高達(dá)99.4%，具備臨床檢測參考意義。 通用性方面，該技術(shù)無需個體校準(zhǔn)，即來即檢，適用于不同年齡、膚色和肥胖的人群，為未來大規(guī)模應(yīng)用奠定了很好的通用性基礎(chǔ)。 也即是說，任何人不需要扎手指，也能通過該技術(shù)準(zhǔn)確檢測血糖水平。同時，未來該設(shè)備也有望進(jìn)行小型化，從而在方便糖尿病患者在家中實(shí)時監(jiān)測血糖水平。 ▲來源：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 ? 據(jù)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院介紹，該研究基于多重微空間偏移拉曼散射（mμSORS）光譜技術(shù)。在原型設(shè)備中，只需將手掌輕輕貼在檢測設(shè)備上，就能準(zhǔn)確測量血糖水平，告別有創(chuàng)血糖檢測帶來的疼痛和感染潛在風(fēng)險：

研究團(tuán)隊(duì)首先通過光學(xué)相干斷層掃描（OCT）技術(shù)確定人體大魚際表皮厚度的分布范圍，針對性的研發(fā)出mμSORS無創(chuàng)血糖檢測技術(shù)。這種基于多重拉曼光譜成像的新技術(shù)，不僅可實(shí)現(xiàn)具有高空間分辨率的皮下不同深度的同步探測，并可有效降低表皮的背景信號干擾，極大提高血糖檢測的信噪比。第一階段通過系統(tǒng)性探索研究，確定無創(chuàng)血糖檢測的最佳探測深度來自富含攜帶血糖信息的組織液和毛細(xì)血管的真皮-表皮交界處（DEJ）或其下方，并證實(shí)mμSORS能以完全無創(chuàng)的方式有效采集到人體血糖相關(guān)的拉曼光譜信號，且在解析算法中發(fā)現(xiàn)提取出的主要因子的光譜與葡萄糖的拉曼光譜具有高度的一致性。

為了驗(yàn)證該技術(shù)的準(zhǔn)確性，在第二階段，研究團(tuán)隊(duì)通過針對200例糖尿病和30位正常健康人群的臨床研究，共收集30多萬套由金標(biāo)準(zhǔn)靜脈血血糖值所標(biāo)定的mμSORS光譜數(shù)據(jù)集，并進(jìn)行血糖預(yù)測模型建模及分析，得出上文中的準(zhǔn)確性結(jié)論：mμSORS無創(chuàng)血糖檢測值與靜脈血血糖值之間絕對誤差的平均值MARD為14.6%，無創(chuàng)血糖檢測值落在共識誤差網(wǎng)格臨床可接受區(qū)CEG（A+B）的占比高達(dá)99.4%。 這個數(shù)據(jù)值有什么意義？怎么解讀？ MARD值是指檢測值與匹配參考值之間的絕對誤差的平均值，MARD主要是模擬葡萄糖曲線與真實(shí)血糖曲線的相似程度，MARD值是對血糖儀整體系統(tǒng)性能（=傳感器+算法）的評估。百分比越小，說明儀器檢測值接近參考葡萄糖值，而MARD值百分比越大，說明儀器檢測值與參考葡萄糖值之間的差異越大。 目前，市面上的持續(xù)葡萄糖監(jiān)測（CGM）儀器就以MARD值<15%作為CGM儀器的上市標(biāo)準(zhǔn)。 共識誤差網(wǎng)絡(luò)（CEG）以網(wǎng)格圖的形式直觀的反映出血糖監(jiān)測系統(tǒng)中誤差造成檢驗(yàn)結(jié)果偏差，CEG分為A-E等5個區(qū)域，其中A和B區(qū)的葡萄糖結(jié)果無效應(yīng)或?qū)εR床結(jié)局略有效應(yīng)，C-E區(qū)的結(jié)果會導(dǎo)致風(fēng)險增加。 ? 在國家藥品監(jiān)督管理局《血糖儀注冊審查指導(dǎo)原則（2024年修訂版）》中，要求1型糖尿病99%的結(jié)果應(yīng)位于A和B區(qū)，從而降低準(zhǔn)確度誤差95%以外的值，對測試結(jié)果的影響。 ▲來源：《血糖儀注冊審查指導(dǎo)原則（2024年修訂版）》 ? 也即是說，以該mμSORS光譜技術(shù)實(shí)現(xiàn)的血糖檢測儀器，MARD為14.6%，小于15%， CEG（A+B）占比高達(dá)99.4%，高于99%，符合CGM儀器上市要求，滿足1型糖尿病臨床血糖檢測要求，一般來說，1型糖尿病對血糖檢測要求比2型糖尿病更嚴(yán)格。 據(jù)瑞金醫(yī)院王衛(wèi)慶教授表示：“mμSORS技術(shù)的成功研發(fā)，是醫(yī)工交叉合作的經(jīng)典案例，也是無創(chuàng)血糖檢測領(lǐng)域的重大突破。我們相信，這項(xiàng)技術(shù)將極大地提高糖尿病患者的依從性和生活質(zhì)量，為糖尿病管理帶來革命性的變化?！? 比登月還難！蘋果研究12年耗資數(shù)億美元，谷歌鎩羽而歸，華為推出算法“猜”血糖，無創(chuàng)葡萄糖傳感器這么難？ 無創(chuàng)血糖檢測的難點(diǎn)在于無創(chuàng)葡萄糖傳感器的研發(fā)，通過無創(chuàng)葡萄糖傳感器來進(jìn)行非侵入式的人體血糖檢測。 目前來說，按檢測方式劃分，無創(chuàng)葡萄糖傳感器主要有光學(xué)傳感器和電化學(xué)傳感器兩種——本研究中的mμSORS無創(chuàng)血糖檢測技術(shù)即使用光學(xué)傳感器技術(shù)。 電化學(xué)無創(chuàng)葡萄糖傳感器通過測量尿液、淚液、組織液、汗液等人體分泌液體的葡萄糖含量，檢測出人體血糖水平。 2014年，谷歌宣布計(jì)劃制造可以通過淚滴測量血糖的智能隱形眼鏡，就是電化學(xué)傳感器，但谷歌最終在 2018 年擱置了這個復(fù)雜的項(xiàng)目，鎩羽而歸。 ? 光學(xué)無創(chuàng)葡萄糖傳感器，主要通過光線從血液反射的光譜，測量人體血糖濃度。相較于其他檢測方法，光學(xué)無創(chuàng)血糖檢測方法以其高靈敏度、高分辨率以及高檢測速率等優(yōu)勢有望在未來實(shí)現(xiàn)臨床運(yùn)用。 目前許多公司投入光學(xué)葡萄糖傳感器的研究當(dāng)中，今年2月份曝光的蘋果智能手表Apple Watch 的無刺血糖監(jiān)測項(xiàng)目取得突破性進(jìn)展的消息，就是基于采用光學(xué)葡萄糖傳感器。 蘋果開發(fā)了一種基于硅光子的生物傳感器芯片——收集光線照射到皮膚后反射的光學(xué)吸收光譜，并與特征光譜進(jìn)行比對，來確定人體內(nèi)的葡萄糖濃度。 從1975年開始，研究人員就一直在研究監(jiān)測血糖水平的方法，而無創(chuàng)式血糖監(jiān)測是終極目標(biāo)，被認(rèn)為是醫(yī)學(xué)研究的圣杯之一，其難度堪比“登月”，至今還無法實(shí)現(xiàn)。 據(jù)悉，為了這個無創(chuàng)血糖檢測項(xiàng)目，從喬布斯開始，蘋果已經(jīng)研發(fā)了12年，耗費(fèi)了巨額美金，以及大量的工程師——甚至首席執(zhí)行官庫克、首席運(yùn)營官Jeff Williams，以及蘋果硬件負(fù)責(zé)人Eugene Kim都參與了該項(xiàng)目。 目前，Apple 已在數(shù)百人身上測試了這種葡萄糖監(jiān)測傳感器技術(shù)，與從靜脈抽取的血液和從皮膚上刺取的樣本（稱為毛細(xì)血管血）的標(biāo)準(zhǔn)測試進(jìn)行了比較，認(rèn)為該技術(shù)是可行的。 該技術(shù)目前處于可行的“概念驗(yàn)證”階段，蘋果的工程師們正在努力開發(fā)一種與iPhone大小差不多的原型設(shè)備，可以綁在人的二頭肌上，而最終還需要改進(jìn)大小以適配可穿戴設(shè)備Apple Watch的應(yīng)用要求。 此外，我國科技巨頭華為，也于2023年5月，推出“業(yè)界首款支持高血糖風(fēng)險評估研究的智能手表”Huawei Watch 4 系列，余承東表示這是華為進(jìn)入運(yùn)動健康領(lǐng)域10年來，取得的又一重要進(jìn)展。 然而，該“血糖評估”并非真正意義上的“精準(zhǔn)血糖檢測”，華為并沒有研發(fā)出無創(chuàng)葡萄糖傳感器，而Watch 4系列智能手表離真正的測血糖也仍有很長的距離。華為Watch 4的高血糖風(fēng)險評估，是結(jié)合心率傳感器、脈搏壓力傳感器等多種感知數(shù)據(jù)的算法預(yù)測。 當(dāng)前臨床最先進(jìn)的微創(chuàng)血糖監(jiān)測技術(shù)：采用皮下預(yù)置葡萄糖傳感器 “扎手指”測血糖，對于糖尿病患者來說，是非常痛苦的事情，據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道介紹：

來自安徽蕪湖的28歲糖尿病患者曉敏（化名），為了測血糖每天早中晚需扎3次手指，這讓她很是痛苦?！澳憧赡軣o法想象， 我曾經(jīng)有一段時間，看到針頭就想吐。”曉敏在確診為患有1型糖尿病至今已長達(dá)5年之久。剛開始，她曾痛苦過、抑郁過、掙扎過。但最后，只能接受。

因此，無創(chuàng)血糖檢測，一直是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)追求的目標(biāo)，同時也是許多患者盼望的福音。雖然無創(chuàng)血糖檢測離實(shí)際應(yīng)用還有一段距離，但目前醫(yī)療器械廠商已經(jīng)研發(fā)了微創(chuàng)動態(tài)連續(xù)血糖儀CGM（Continuous Glucose Monitoring 持續(xù)葡萄糖監(jiān)測）。 微創(chuàng)動態(tài)連續(xù)血糖儀通過將傳感器預(yù)置于皮膚下方，能實(shí)時監(jiān)測血糖變化，而不需要每次都“扎手指”驗(yàn)血。 ▲血糖檢測類型 ? 2024年9月，美國醫(yī)療器械公司Senseonics推出的新產(chǎn)品Eversense 365連續(xù)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（CGM）獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)，Eversense 365是全球首個能夠連續(xù)使用365天的CGM系統(tǒng)，適用于18歲及以上的1型和2型糖尿病患者。這是全球首個能夠植入體內(nèi)并持續(xù)使用一年的葡萄糖傳感器。 ? 結(jié)語 為人類帶來更美好的生活，始終是科技進(jìn)步最大的意義。 期待這項(xiàng)突破性的生物傳感技術(shù)，能夠盡快落地，進(jìn)入臨床應(yīng)用，為全球糖尿病患者帶來福音。

本文部分資料來自

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院《和扎手指說拜拜！瑞金醫(yī)院重磅發(fā)布，無創(chuàng)血糖檢測來了》

《血糖儀注冊審查指導(dǎo)原則（2024年修訂版）》

審核編輯 黃宇