AI在醫(yī)療中的應(yīng)用場景十分復(fù)雜也十分重要，包括疾病的診斷、預(yù)測、治療和管理等。有感于 “搞人工智能技術(shù)的人不知道醫(yī)療里重要又可解的問題是什么，搞醫(yī)療的人不知道技術(shù)究竟能幫到什么程度”，前 IBM 認知醫(yī)療研究總監(jiān)、平安醫(yī)療科技研究院副院長謝國彤博士針對疾病預(yù)測技術(shù)的核心概念、主要方法和發(fā)展趨勢，帶來詳細解讀。

去年寫了《我看到的靠譜醫(yī)療 AI 應(yīng)用場景和關(guān)鍵技術(shù)》，原本計劃要寫個 “連續(xù)劇” 的，后來諸多事情就耽誤了。一晃快一年了，現(xiàn)在推出第二篇，疾病預(yù)測技術(shù)的概念、方法和趨勢，淺析前文中提到的疾病預(yù)測技術(shù)的核心概念、主要方法和發(fā)展趨勢。

疾病預(yù)測的核心概念

疾病風(fēng)險預(yù)測核心解決的問題是預(yù)測個體在未來一段時間內(nèi)患某種疾病（或發(fā)生某種事件）的風(fēng)險概率。疾病預(yù)測會根據(jù)某個人群定義，例如全人群、房顫人群、心梗住院人群等，針對某個預(yù)測目標，例如腦卒中、心衰、死亡等，設(shè)定特定的時間窗口，包括做出預(yù)測的時間點，和將要預(yù)測的時間窗，預(yù)測目標的發(fā)生概率。

利用真實世界數(shù)據(jù)進行疾病預(yù)測面臨如下一些技術(shù)挑戰(zhàn)：

數(shù)據(jù)質(zhì)量差：電子病歷數(shù)據(jù)中很多字段有缺失，導(dǎo)致關(guān)鍵特征無法提??；甚至有無意或有意的輸入錯誤，給數(shù)據(jù)分析造成了噪音。

數(shù)據(jù)維度高：醫(yī)療的數(shù)據(jù)涉及患者的病情主訴、既往病史、家族遺傳史、個人史、體格檢查信息、診斷、檢驗、檢查、用藥和手術(shù)等方面。一個疾病登記庫中每位患者的數(shù)據(jù)往往達到 2000 維，而真實電子病歷的數(shù)據(jù)甚至?xí)_到幾萬維。如此高維度、稀疏的數(shù)據(jù)給預(yù)測帶來了挑戰(zhàn)。

數(shù)據(jù)時序性：患者在一段時間內(nèi)會有持續(xù)的醫(yī)療記錄，如住院期間的多次記錄，或者一年內(nèi)的多次門診記錄。如果涉及可穿戴式設(shè)備收集的實時數(shù)據(jù)，更是每分每秒都在變化。為了從數(shù)據(jù)中更好的提煉預(yù)測信號，必須對數(shù)據(jù)的時間序列信息進行分析挖掘。

數(shù)據(jù)不均衡：很多疾病的發(fā)病率都不高，比如房顫患者發(fā)生腦卒中的平均概率是 10%，腦卒中患者出院后導(dǎo)致殘疾的平均概率是 4%。造成數(shù)據(jù)中正例相對較少，很不均衡，對機器學(xué)習(xí)算法的要求更高。

疾病預(yù)測的主要方法

疾病預(yù)測的主要方法可以簡單的分為經(jīng)典回歸方法、機器學(xué)習(xí)方法和深度學(xué)習(xí)方法三大類。下面分別用三篇論文舉例介紹一下。

基于經(jīng)典回歸方法的疾病預(yù)測

傳統(tǒng)的疾病風(fēng)險預(yù)測主要基于 Cox 比例風(fēng)險回歸模型（簡稱 Cox 模型）及邏輯回歸模型。例如，[Wang et al. 2003] 發(fā)表于 JAMA 的文章利用 Cox 模型，基于弗雷明漢（Framingham）心臟研究來建立房顫患者發(fā)生腦卒中及死亡的風(fēng)險預(yù)測模型，方法流程見圖 1。該研究用患者在確診房顫前最近一次檢查的數(shù)據(jù)作為風(fēng)險因素的基線數(shù)據(jù)，觀測的起點為房顫確診，觀測時間窗為 10 年?；谥胺款濐A(yù)測腦卒中的研究，兩個非常重要的連續(xù)變量，即年齡和收縮壓被直接放入了多變量模型。其他的風(fēng)險因子采用逐步回歸法確定，符合檢驗標準 P<0.10 的變量會被放入模型，包括服用抗壓藥物、有心肌梗塞或充血性心臟衰竭病史（在確診房顫前）、有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作史（在確診房顫前）、吸煙、心電圖判斷的左心室肥厚、糖尿病和臨床性心臟瓣膜病。

圖 1 基于 Cox 回歸的腦卒中及死亡風(fēng)險預(yù)測

該研究 [Wang et al. 2003] 的統(tǒng)計分析方法采用了 Cox 比例風(fēng)險模型（proportional hazards model），是由英國統(tǒng)計學(xué)家 D.R. Cox 提出的一種半?yún)?shù)回歸模型。該模型以生存結(jié)局和生存時間為應(yīng)變量，可同時分析多個因素對生存期的影響，能分析帶有刪失生存時間的數(shù)據(jù)，且不要求估計數(shù)據(jù)的生存分布類型。Cox 模型在醫(yī)學(xué)研究中得到了廣泛的應(yīng)用，是傳統(tǒng)生存分析和風(fēng)險預(yù)測中應(yīng)用最多的多因素回歸分析方法。

腦卒中預(yù)測模型的評估考慮了校準度（calibration）及區(qū)分度（discrimination）。校準度是指預(yù)測結(jié)果和實際結(jié)果的一致度，用 Hosmer-Lemeshow（H-L）統(tǒng)計量評價；區(qū)分度采用 c 統(tǒng)計，即受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，又稱 ROC 曲線）下的面積（AUC）。腦卒中預(yù)測模型和腦卒中或死亡預(yù)測模型的 H-L 統(tǒng)計量分別為 7.6 和 6.5，腦卒中預(yù)測模型的 AUC 為 0.66，而腦卒中或死亡預(yù)測模型的 AUC 為 0.70。

基于機器學(xué)習(xí)方法的疾病預(yù)測

盡管傳統(tǒng)的回歸方法在疾病預(yù)測方面有廣泛的應(yīng)用，但這些方法在預(yù)測準確度和模型可解釋方面，都仍有提升的空間。近年來，機器學(xué)習(xí)領(lǐng)域的特征選擇和有監(jiān)督學(xué)習(xí)建模方法越來越多地用于疾病預(yù)測問題。一些機器學(xué)習(xí)方法可以提高預(yù)測模型的可解釋性，例如決策樹方法。另一方面，一些較新的機器學(xué)習(xí)方法可以帶來更好的預(yù)測性能。

2010 年發(fā)表于 KDD 的文章 [Khosla et al. 2010] 采用了特征選擇和機器學(xué)習(xí)方法來預(yù)測 5 年內(nèi)的腦卒中發(fā)生率。該研究的數(shù)據(jù)來自心血管健康研究(CHS) 數(shù)據(jù)集，主要針對 65 歲以上人群。該數(shù)據(jù)記錄了 1989-1999 年 5021 位患者將近 1000 個的屬性數(shù)據(jù)，包括醫(yī)療檢查，問卷，電話聯(lián)系等。預(yù)處理后最終的數(shù)據(jù)集包括 4988 個樣本，其中 299 個個體發(fā)生了腦卒中，共包含 796 個特征。數(shù)據(jù)被隨機分成 9：1 的訓(xùn)練集和測試集，同時保證正負樣本比例不變，方法流程見圖 2。

圖 2 基于機器學(xué)習(xí)的腦卒中風(fēng)險預(yù)測

該研究采用了四種方法進行缺失值填充，包括均值填充、中位數(shù)填充、線性回歸及期望最大化方法；特征選擇方法有 3 種，包括前向特征選擇、L1 正則化和保守均值特征選擇 (μ - σ)；建模時嘗試了支持向量機（SVM）和基于邊緣的刪失回歸方法。使用 L1 正則化邏輯回歸進行特征選擇，然后使用 SVM 進行預(yù)測，采用 10 倍交叉驗證的平均測試 AUC 為 0.764，優(yōu)于 L1 正則化 Cox 模型。將各種特征選擇算法與預(yù)測算法相結(jié)合的平均顯示，保守均值和基于邊緣的刪失回歸相結(jié)合在 AUC 評價標準中能達到 0.777，為性能最佳的結(jié)果。

基于深度學(xué)習(xí)方法的疾病預(yù)測

近年來，深度學(xué)習(xí)技術(shù)飛速發(fā)展，對圖像識別、語音識別、自然語言理解等多個領(lǐng)域產(chǎn)生了顛覆性的改變。對于電子病歷數(shù)據(jù)分析方面，也已有一些研究利用深度學(xué)習(xí)方法來建立疾病風(fēng)險預(yù)測模型，采用了 CNN 或 RNN 的模型。

[Cheng et al. 2016] 基于 30 余萬患者為期 4 年的電子健康檔案 (EHR) 數(shù)據(jù)，采用 CNN 網(wǎng)絡(luò)來預(yù)測未來的疾病發(fā)生事件。研究的關(guān)鍵問題是如何從電子健康檔案的既往時序數(shù)據(jù)出發(fā)，建立有效模型，預(yù)測患者疾病發(fā)生的風(fēng)險概率。該研究的數(shù)據(jù)集來源于 319,650 例患者為期 4 年的真實電子健康檔案，抽取慢性心衰（CHF，充血性心力衰竭）和慢阻肺（COPD，慢性阻塞性肺?。┫嚓P(guān)數(shù)據(jù)，其中 CHF 測試數(shù)據(jù)集包括 1127 正例患者，3850 負例對照；COPD 測試數(shù)據(jù)集包括 477 正例患者，2385 負例對照。該研究采用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) (CNN) 作為有監(jiān)督學(xué)習(xí)模型，首先將每個患者的電子健康檔案數(shù)據(jù)簡化映射為二維 EHR 矩陣，縱軸為患者臨床事件的類型，對應(yīng)到 ICD-9 的編碼，橫軸為患者臨床事件的發(fā)生時間，以天為計算單位?？紤] EHR 矩陣相關(guān)的特點，該研究基于以下假設(shè)建立卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型：1）假設(shè)臨床事件之間不存在相關(guān)性；2）同一臨床事件在時間上存在相關(guān)性；3）不同患者入院的時間長度不同，體現(xiàn)為 EHR 矩陣的大小不一致。文章最終采用了 INPUT-CONV-POOL-FC 共四層的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，方法流程如下圖 3 所示。

圖 3 卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型

因為患者的電子健康檔案矩陣是變長的，所以沿時間軸被分割為不同時段子矩陣，然后先針對每個子矩陣提取特征，再將不同子矩陣的特征集成。按照分割、提取、集成步驟的不同，該研究采用了幾種不同的集成方法，然后比較不同的方法在慢性心衰和慢阻肺兩組測試數(shù)據(jù)集上的預(yù)測性能。最終發(fā)現(xiàn)綜合分割、提取、集成的混合策略 SF-CNN 效果最好。

目前更多的人嘗試用RNN（Recurrent Neural Network）的方法來分析電子病歷中的臨床事件之前的時序關(guān)系（Temporal Relation）。[Chio et.al 2016] 在心衰（HF，Heart Failure）的預(yù)測上率先使用了基于RNN的方法，基于3884個正例和28,903個負例數(shù)據(jù)，時間跨度從2000年5月，到2013年5月共3年的時間。針對單個臨床事件的建模采用了自然語言理解中常用的one-hot向量的方式，把任何一個臨床事件都表示成N維的向量，但向量的最后一位是事件發(fā)生時間距離預(yù)測時間的間隔，類似于一個時間戳（timestamp）。然后使用了GRU（Gated Recurrent Unit，門循環(huán)單元）從每個輸入的臨床事件向量計算相應(yīng)的隱狀態(tài)，在最終的隱狀態(tài)上應(yīng)用邏輯回歸模型計算最后的HF風(fēng)險概率。跟LR（Logistic Regression），SVM和KNN等多種經(jīng)典回歸或機器學(xué)習(xí)方法試驗對比后發(fā)現(xiàn)，基于RNN方法的預(yù)測AUC有提高。

疾病預(yù)測技術(shù)小結(jié)

從以上針對經(jīng)典回歸方法、機器學(xué)習(xí)方法和深度學(xué)習(xí)方法的分析可以發(fā)現(xiàn)，疾病預(yù)測技術(shù)必要的組成部分包括數(shù)據(jù)補全、特征表示、特征選擇和預(yù)測建模等幾個關(guān)鍵步驟，總結(jié)見表 1。

表 1 疾病預(yù)測方法分析對比

從中可以看出:

預(yù)測建模的方法本身并沒有太多的突破：除了 [Khosla et al. 2010] 融合了 SVM 和 Cox 回歸的特性發(fā)明了基于邊緣刪失的回歸方法，絕大多數(shù)的工作創(chuàng)新集中在特征表示和特征選擇。

患者特征從基于向量的表示方法向時序矩陣轉(zhuǎn)變：經(jīng)典的機器學(xué)習(xí)和統(tǒng)計方法普遍采用基于向量的表示方法，采用多種特征選擇算法提取最有預(yù)測能力的特征。最新的深度學(xué)習(xí)的方法采用時序矩陣或時序向量的方法，盡量捕捉真實世界數(shù)據(jù)中的時序信號。

深度學(xué)習(xí)方法變革了特征提取方法，但降低了可解釋性：在特征選擇時通過 CNN 或 RNN 的方法對原始特征進行多層的變換，把原始特征映射到新的空間中，提高分類的能力，但同時降低了模型的可解釋性。

疾病預(yù)測技術(shù)的發(fā)展趨勢

疾病預(yù)測技術(shù)的研究可以關(guān)注下面兩個重點：

基于多模態(tài)數(shù)據(jù)的預(yù)測：醫(yī)療數(shù)據(jù)是多模態(tài)的，包含結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)、文本、影像和流數(shù)據(jù)（心率、血氧、呼吸等）。目前的預(yù)測方法主要處理結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)，如果需要文本、影像或者流數(shù)據(jù)中的特征，就先用某些方法把需要的特征從這些非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)中抽取出來。如何借助多個端到端的網(wǎng)絡(luò)處理多模態(tài)的數(shù)據(jù)并進行融合、預(yù)測是很重要的技術(shù)挑戰(zhàn)。

醫(yī)學(xué)領(lǐng)域知識和機器學(xué)習(xí)方法的融合預(yù)測：在目前的疾病預(yù)測方法中，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域知識和機器學(xué)習(xí)方法是割裂的。經(jīng)典的統(tǒng)計方法完全基于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域知識手工的挑選待選特征，然后利用統(tǒng)計的方法計算每個特征的重要性，構(gòu)建預(yù)測模型。機器學(xué)習(xí)的方法則完全從數(shù)據(jù)出發(fā)，并不參考在某個預(yù)測領(lǐng)域中過去幾十年積累的已知的風(fēng)險因素和權(quán)重，也不重視模型的可解釋性，用特征表示和提取的方法從海量數(shù)據(jù)中自動的提取特征，構(gòu)建模型。如何有效的融合醫(yī)學(xué)領(lǐng)域知識和機器學(xué)習(xí)方法，構(gòu)建可解釋性強的預(yù)測模型是未來技術(shù)創(chuàng)新的重要方向。

最后，感謝萬祎，賈文笑和李非同學(xué)對本文的貢獻，更要感謝每一位有耐心看完這篇長文的讀者。