蘇州2025年8月21日 /美通社/ -- 2025年7月，由博瑞醫(yī)藥聯(lián)合AI藥物設(shè)計平臺予路乾行共同開發(fā)的候選藥物BGM1812，正式發(fā)表于國際藥物化學(xué)權(quán)威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》。作為一款A(yù)MY3R與CTR的雙重激動劑，BGM1812在動物模型中不僅展現(xiàn)出顯著的體重控制效果，更在長期給藥下保持了良好的瘦體重指標，體現(xiàn)出"減脂不減肌"的藥效特征。[1]

JMC期刊發(fā)布

在持續(xù)擴張的減重藥物市場中，如何在有效減少體脂的同時，避免瘦體重流失，已成為新一代代謝干預(yù)藥物設(shè)計的關(guān)鍵目標。

面向真實的減重需求

隨著肥胖相關(guān)疾病負擔(dān)持續(xù)加重，全球范圍內(nèi)對安全、有效的體重控制藥物提出了更高要求。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)，2022年，有25億年齡在18歲及以上的成人超重，其中包括超過8.9億成人患有肥胖癥。

近年來，GLP-1類藥物在減重領(lǐng)域的快速發(fā)展極大推動了市場擴容。國際投行巨頭摩根士丹利（Morgan Stanley）在其報告中指出，全球減重藥物市場預(yù)計將于2035年達到1500億美元規(guī)模。

在GLP-1類藥物帶動全球減重藥物市場快速增長的同時，其廣泛使用中也逐漸暴露出一個不可忽視的風(fēng)險：顯著的瘦體重下降。

因此，目前市場已逐步形成行業(yè)共識：真正具有長期治療價值的減重藥物，不應(yīng)僅僅關(guān)注"體重下降"，而要實現(xiàn)脂肪減少與肌肉保留的動態(tài)平衡。

如何在實現(xiàn)有效體重管理的同時，保留肌肉質(zhì)量、維持代謝穩(wěn)定性，成為當前減重藥物設(shè)計中的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。BGM1812，正是在這一問題導(dǎo)向下提出的解決方案。

實驗結(jié)果顯示多維藥效優(yōu)勢

BGM1812是在AI輔助分子篩選與分子動力學(xué)模擬指導(dǎo)下設(shè)計的一種新型雙靶點多肽分子。予路乾行研究團隊首先以Petrelintide為基礎(chǔ)，采用分子動力學(xué)方法，發(fā)現(xiàn)其Ile(Me)24突變?yōu)镚ly(Me)24后可形成BGM1802，進而顯著提升抗聚集傾向。模擬結(jié)果進一步揭示，BGM1802在AMY3R與CTR的結(jié)合位點中，其L12、F15、L16三聯(lián)疏水殘基與受體內(nèi)疏水殘基可共同構(gòu)建"疏水籠"結(jié)構(gòu)，增強受體配體復(fù)合物的穩(wěn)定性，并促進受體激活。

基于這一疏水籠機制，研究團隊借助分子動力學(xué)模擬與AI自由能打分方法，對L12和F15殘基進行了α?碳甲基化修飾，成功設(shè)計出新一代分子BGM1812和BGM1813，進一步強化與受體的疏水相互作用。

這一設(shè)計策略也在后續(xù)實驗中得到了充分驗證：

體外cAMP激活實驗顯示，BGM1812在AMY3R的EC??由1.126 nM降至0.627 nM，在CTR的EC??由4.995 nM降至2.270 nM，激動效價提升約50%。

藥代動力學(xué)實驗中，大鼠單次皮下注射（1 mg/kg）后，BGM1812在36小時內(nèi)展現(xiàn)出更高的初期血藥濃度，雖然整體AUC與半衰期（t?/?）與Petrelintide相當，但在早期暴露量上具有明顯優(yōu)勢。

長期給藥的DIO大鼠模型實驗證明，在每3天注射一次、連續(xù)10次的給藥方案下，BGM1812（0.04 mg/kg）帶來了更顯著的體重下降效果，且在脂肪減少的同時，更好地保留了瘦體重，具備"減脂不減肌"的代謝調(diào)節(jié)潛力。

分子動力學(xué)模擬中的穩(wěn)定構(gòu)象

服務(wù)于多靶點設(shè)計的實際需求

在BGM1812項目中，予路乾行提供了從靶點建模、構(gòu)象預(yù)測、能量評價到結(jié)構(gòu)優(yōu)化的全過程建模支持。該平臺基于多尺度分子動力學(xué)模擬與AI算法融合的核心框架，能夠在項目早期識別結(jié)合機制關(guān)鍵殘基、提出優(yōu)化建議，并輔助完成成藥性評估與候選結(jié)構(gòu)篩選。

BGM1812的成功發(fā)表，是博瑞醫(yī)藥與予路乾行基于機制共識和臨床問題導(dǎo)向開展深度協(xié)同的又一成果。對于平臺方而言，這不僅是一次結(jié)構(gòu)優(yōu)化能力的驗證，更是AI藥物設(shè)計在多靶點代謝干預(yù)方向上的落地案例。

[1] 參考文獻：Zong L, Zhang Z, Li X, Jia J, Jiang X, Wang Z, Liu W, Shen X, Feng X, Huang Y, Ding H, Song Y, Zheng Z, Yuan J, Li H. Discovery of BGM1812, a Novel Dual Amylin and Calcitonin Receptor Agonist for Obesity Treatment. J Med Chem. 2025 Jul 3. .

審核編輯 黃宇