失眠，堪稱是現(xiàn)代 996 年輕人的必修課。當辛苦了一天的你終于躺上床，卻常常輾轉(zhuǎn)反側難以入睡，想到新一天的工作又將如浪潮般襲來，整個人都被絕望吞噬——不良睡眠宛如不斷重演的噩夢。

一個好消息是，由美國南加州大學的著名結構生物學家 Vadim Cherezov 帶領的國際團隊，利用 X 射線自由電子激光（XFEL），首次揭示人類兩種褪黑激素受體 MT1 和 MT2 的三維結構。這有助于搞清楚褪黑素的工作機制，促進治療睡眠障礙藥物的研發(fā)。兩篇研究同時發(fā)表在近期的 Nature 雜志上。

（圖片來源：Wall Street Journal）

在高等動物中，褪黑素由松果體中的松果體細胞產(chǎn)生，參與同步晝夜節(jié)律。當夜晚降臨，腺體產(chǎn)生的褪黑素水平上升，隨之與褪黑素受體 MT1 和 MT2 結合傳遞信號幫助入眠；當黎明到來，相應的褪黑素水平降低，用以告知機體新一天的到來。

但對于褪黑素，不同國家和地區(qū)的態(tài)度卻大不相同，究其原因，是由于人們對褪黑素作用于受體的機制不明。如果無法細致地了解受體蛋白的差異，就很難設計選擇性靶向特定受體的藥物。

（圖片來源： Yekaterina Kadyshevskaya）

在之前的研究中，科學家們已經(jīng)了解到 MT1 和 MT2 這兩種褪黑素受體廣泛存在于人體中，MT1 受體在控制節(jié)律方面發(fā)揮重要作用，MT2 受體與體內(nèi)褪黑素的周期變化活性緊密相關。

最新的研究顯示，MT1 和 MT2 都含有只允許褪黑素通過的狹窄通道。不僅如此，研究人員同時注意到，盡管二者結構相似，某些較大的化合物似乎只靶向 MT1 而非 MT2，這將為未來設計靶向 MT1 的藥物提供幫助。

“這些受體在人體中發(fā)揮著極其重要的作用，是制藥行業(yè)高度關注的主要藥物靶點，”參與了 MT2 結構解析工作的南加大博士后 Linda Johansson 介紹到，“通過這項工作，使得我們可以非常細致地了解褪黑素是如何與受體結合工作的”。

睡不好可不只是毀一天

幾乎所有的生物都需要睡覺，睡眠對于生物來說意義重大。

在睡眠中，生物的機體經(jīng)歷了“充電”與“升級”。以大腦為例，大腦需要一定的興奮和抑制節(jié)律調(diào)節(jié)來保障活動的正常運行。通過睡眠，大腦得到有效的休息，并完成記憶。研究發(fā)現(xiàn)，長期缺乏睡眠會顯著降低認知能力，甚至誘發(fā)精神障礙。

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球約 27% 的人存在睡眠問題。據(jù)中國睡眠研究會 2016 年公布的睡眠調(diào)查結果，中國成年人失眠發(fā)生率高達 38.2%，超過 3 億中國人有睡眠障礙，且這個數(shù)據(jù)在逐年攀升。

而褪黑素（melatonin）正是體內(nèi)完成生物鐘調(diào)節(jié)的天然激素。在高等生物中，褪黑素由松果體中的松果體細胞產(chǎn)生，主要作用是激活褪黑素受體。而下丘腦經(jīng)由視網(wǎng)膜接受每日光暗規(guī)律，影響褪黑素的產(chǎn)生。當夜幕降臨，松果體產(chǎn)生的褪黑素激活相應受體，困意襲來。

褪黑素受體屬于 G 蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors , GPCRs）家族，由于 GPCR 在疾病中的重要作用，一直是各大藥廠的研發(fā)熱門，目前上市的藥物中約三分之一是通過與 GPCR 結合發(fā)揮作用。

褪黑素受體 MT1 和 MT2 同樣也得到了各大藥廠的關注。在以往的研究中，MT1 被認為在控制晝夜節(jié)律方面發(fā)揮重要作用，而 MT2 則被認為與體內(nèi)褪黑素的周期變化活性密切相關。

但如果不能從結構上對這兩種受體有更詳細的了解，就很難設計靶向特定受體的有效藥物。

解密結構助力藥物設計

而結構生物學家 Vadim Cherezov 則帶領團隊解開了這個謎團。研究者們通過 X 射線自由電子激光（XFEL），首次獲得了人類兩種褪黑素受體的高分辨率三維結構。

結果顯示，MT1 和 MT2 都含有只允許褪黑素通過的狹窄通道。不僅如此，研究人員同時注意到，某些較大的化合物似乎只靶向 MT1 而非 MT2，這將為未來設計靶向 MT1 的藥物提供幫助。

“通過比較 MT1 和 MT2 受體的三維結構，我們可以更好地區(qū)分二者之間的結構差異，以及它們在生物節(jié)律中的作用，”研究的共同作者之一，Wei Liu 介紹到?！坝辛诉@些結構信息，靶向單一受體的藥物分子設計將會變得更加容易。而這種“專一”性對減少不必要的副作用來說至關重要?！?/p>

睡不著、睡不夠、睡不好是現(xiàn)代人身上的三道魔咒，日益威脅著人們的健康。每個人或多或少都有一些關于睡眠的辛酸故事。而今，隨著褪黑素受體結構的解析，人類對抗睡眠障礙的藥物研發(fā)也將翻開新的篇章。

一夜好夢，也許不再是夢。