由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的新冠肺炎（COVID-19）對(duì)人類生命構(gòu)成了重大的威脅。雖然動(dòng)物模型和單層細(xì)胞培養(yǎng)被用于發(fā)病機(jī)制研究和疾病療法的開(kāi)發(fā)，但仍然缺乏能夠更準(zhǔn)確反映人類對(duì)這種新型冠狀病毒相關(guān)反應(yīng)的模型。干細(xì)胞類器官和器官芯片已成為構(gòu)建仿生體外三維（3D）組織或器官模型的兩種前沿技術(shù)。

據(jù)麥姆斯咨詢介紹，中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所秦建華課題組以“Human Organoids and Organs-on-Chips for Addressing COVID-19 Challenges”為題，在Advanced Science期刊發(fā)表了類器官和器官芯片的研究進(jìn)展綜述，介紹了這兩個(gè)模型系統(tǒng)的主要特點(diǎn)，總結(jié)了這些病毒學(xué)研究技術(shù)的最新進(jìn)展，并強(qiáng)調(diào)了它們?cè)趹?yīng)對(duì)COVID-19方面的作用。最后討論了在開(kāi)發(fā)先進(jìn)人體器官模型方面的未來(lái)機(jī)遇和挑戰(zhàn)，以及它們?cè)诩铀俎D(zhuǎn)化應(yīng)用以提供COVID-19和其他新興流行病的疫苗和治療方面的潛力。

類器官和器官芯片技術(shù)的發(fā)展取得了重大進(jìn)展，促進(jìn)了體外近生理三維組織和器官的構(gòu)建。類器官是根據(jù)發(fā)育生物學(xué)原理，由干細(xì)胞自組織形成的三維（3D）多細(xì)胞組織。相比之下，器官芯片是體外微流控細(xì)胞培養(yǎng)設(shè)備，包含活細(xì)胞居住的微通道，是從微制造技術(shù)和生物工程策略演變而來(lái)的。它們可以重建各種器官的微型功能單元，如肺、腸或神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。類器官和器官芯片都顯示出能夠反映病理生理學(xué)和宿主對(duì)不同疾病的反應(yīng)，這可能為COVID-19研究提供新的機(jī)會(huì)（圖1）。在這篇綜述中，研究人員總結(jié)了使病毒感染研究成為可能的最新類器官和器官芯片技術(shù)，強(qiáng)調(diào)了它們?cè)贑OVID-19研究中的進(jìn)展，并討論了通過(guò)綜合工程策略構(gòu)建先進(jìn)人體器官模型以對(duì)抗新出現(xiàn)的傳染病和未來(lái)流行病的前景和挑戰(zhàn)。

圖1 體外人體器官模型用于COVID-19研究

由SARS-CoV-2引起的COVID-19在臨床上表現(xiàn)出廣泛的癥狀，如發(fā)熱、肺炎、異常疼痛和累及不同器官的共濟(jì)失調(diào)。類器官是通過(guò)自組織從人類干細(xì)胞（如ASC和PSC）中衍生出來(lái)的3D多細(xì)胞簇，類似于天然組織。器官芯片是一種生物工程微流控細(xì)胞培養(yǎng)設(shè)備，可以模擬細(xì)胞微環(huán)境（例如流體流動(dòng)、拉伸和組織界面），重現(xiàn)人體器官的功能單元。這兩個(gè)生理相關(guān)的組織/器官模型系統(tǒng)可用于研究COVID-19發(fā)病機(jī)制和人類相關(guān)反應(yīng)，促進(jìn)其在疾病建模、藥物/疫苗開(kāi)發(fā)、免疫反應(yīng)、病毒傳播、宿主-病毒相互作用和個(gè)性化治療中的潛在應(yīng)用。

肺是SARS-CoV-2感染和復(fù)制的主要靶器官，SARS-CoV-2主要通過(guò)呼吸途徑傳播。在嚴(yán)重的COVID-19病例中，病毒可從上呼吸道進(jìn)入肺部，導(dǎo)致呼吸衰竭和遠(yuǎn)端肺泡損傷。先前的研究通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序或基因圖譜分析表明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）和跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）的表達(dá)對(duì)于SARS-CoV-2進(jìn)入氣道和肺泡上皮細(xì)胞至關(guān)重要。來(lái)源于PSC或ASC的人肺類器官是再現(xiàn)呼吸道組織學(xué)和功能的有效工具，可作為研究SARS-CoV-2動(dòng)力學(xué)、向性和宿主反應(yīng)的器官型模型。最近的研究已經(jīng)開(kāi)發(fā)出氣道和肺泡類器官來(lái)研究SARS-CoV-2感染。例如，有研究人員使用hPSC衍生的肺類器官發(fā)現(xiàn)，肺泡II型樣（AT2）細(xì)胞可接受SARS-CoV-2感染和病毒誘導(dǎo)的趨化因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，這與COVID-19患者免疫反應(yīng)的臨床結(jié)果一致。類似地，人類肺泡模型和基于原代肺干細(xì)胞的肺泡均證實(shí)了AT2細(xì)胞的可感染性和SARS-CoV-2介導(dǎo)的干擾素反應(yīng)的誘導(dǎo)（圖2A）。值得注意的是，許多AT2類器官或肺泡中含有頂端ACE2的細(xì)胞位于內(nèi)側(cè)。因此，為了研究SARS-CoV-2感染，相關(guān)研究人員建立了apical out AT2類器官，以促進(jìn)病毒進(jìn)入外部類器官表面表達(dá)ACE2的頂端細(xì)胞。

圖2 模擬SARS-CoV-2感染的類器官

為了應(yīng)對(duì)研究COVID-19疫情中病毒發(fā)病機(jī)制和開(kāi)發(fā)有效療法的需要，不同類型的器官芯片，如肺芯片，已被用來(lái)研究人類對(duì)SARS-CoV-2感染的相關(guān)生理和病理反應(yīng)。已有相關(guān)研究構(gòu)建了一種微工程人肺芯片，用于模擬天然SARS-CoV-2引起的肺泡感染，并評(píng)估抗病毒化合物的療效（圖3A-D）。

圖3 人類肺部和腸道芯片用于SARS-CoV-2誘導(dǎo)的組織損傷和免疫反應(yīng)研究

類器官和器官芯片在研究COVID-19和病毒感染方面顯示出廣泛的效用，但仍然缺乏包含各種細(xì)胞成分（如血管和免疫系統(tǒng)）的模型。單獨(dú)模式在滿足應(yīng)對(duì)新出現(xiàn)和重新出現(xiàn)的流行病所需的廣泛需求方面能力有限。新開(kāi)發(fā)的類器官芯片技術(shù)在構(gòu)建高保真器官模型方面顯示出巨大潛力。未來(lái)，這項(xiàng)技術(shù)可以通過(guò)額外的微流控元件來(lái)實(shí)現(xiàn)，如在線生物傳感器、3D打印、基因編輯、高含量顯微鏡圖像和多組學(xué)，以創(chuàng)建更復(fù)雜和快速的下一代器官模型制作（圖4），從而促進(jìn)潛在療法的開(kāi)發(fā)，以應(yīng)對(duì)COVID-19或后續(xù)其他疫情的挑戰(zhàn)。

圖4 下一代人體器官模型示意圖

總體而言，類器官和器官芯片是應(yīng)對(duì)COVID-19挑戰(zhàn)的有用平臺(tái)，但它們的能力仍然有限。先進(jìn)的人體器官模型可以通過(guò)將類器官和器官芯片與其他方法相結(jié)合來(lái)實(shí)現(xiàn)，包括3D生物打印、多組學(xué)、生物傳感器和人工智能。預(yù)計(jì)下一代人體器官模型將揭示病原體傳播的特征，并為系統(tǒng)反應(yīng)分析、個(gè)性化藥物以及新型藥物和疫苗開(kāi)發(fā)提供新的機(jī)會(huì)。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1002/advs.202105187

審核編輯 ：李倩