呼吸系統(tǒng)與外界環(huán)境直接相通，因此，空氣中的病原體或者細(xì)菌極易引起疾病，并且在大規(guī)模范圍內(nèi)傳播?，F(xiàn)有肺部研究多利用動(dòng)物模型，但是，由于物種差異，人類肺部疾病難以在動(dòng)物模型中模擬。因此，迫切需要具有人體生理結(jié)構(gòu)和功能的肺器官芯片，產(chǎn)生可轉(zhuǎn)化為人體所用的數(shù)據(jù)。然而，構(gòu)建體外肺泡器官芯片主要有以下幾個(gè)難點(diǎn)：（1）控制不同區(qū)域應(yīng)變，模擬肺泡多種多樣的變形結(jié)構(gòu)；（2）構(gòu)建氣體-液體交換界面，以模擬氣體/養(yǎng)分交換過(guò)程；（3）構(gòu)建三維仿生結(jié)構(gòu)，以用于模擬肺泡基底膜多細(xì)胞結(jié)構(gòu)；（4）提供合適的生物材料，以模擬細(xì)胞生長(zhǎng)環(huán)境；（5）施加機(jī)械刺激，以模擬肺泡呼吸過(guò)程。因此，如何選擇合適的材料，通過(guò)新穎的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)及組裝是解決上述難點(diǎn)的關(guān)鍵。

近期，浙江大學(xué)機(jī)械工程學(xué)院的研究人員從剪紙藝術(shù)中得到靈感，在平面設(shè)計(jì)制造網(wǎng)格結(jié)構(gòu)，并通過(guò)網(wǎng)格結(jié)構(gòu)控制三維應(yīng)變，從而構(gòu)建了具有局部力學(xué)調(diào)控能力，可以模擬肺泡重要結(jié)構(gòu)和功能的仿生肺泡器官芯片。相關(guān)論文以“A Biomimetic Controllable Strain Membrane for Cell Stretching at Air-Liquid Interface Inspired by Papercutting”為題發(fā)表在International Journal of Extreme Manufacturing期刊上。浙江大學(xué)機(jī)械工程學(xué)院賀永教授為論文通訊作者，李元戎博士為第一作者。

圖1 仿生肺泡器官芯片的構(gòu)建

受剪紙拉花藝術(shù)啟發(fā)的仿生肺泡基底膜

仿生肺泡基底膜由聚己內(nèi)酯（PCL）網(wǎng)格和涂敷的水凝膠組成，受“剪紙拉花”藝術(shù)啟發(fā)，研究人員設(shè)計(jì)了一系列結(jié)構(gòu)用于調(diào)控局部應(yīng)變。PCL網(wǎng)格由不同半徑的同心圓和向外發(fā)散的曲線構(gòu)成，在形變時(shí)圓環(huán)基本不發(fā)生改變，而不同弧度的曲線用于控制附近水凝膠的形變程度，通過(guò)改變曲線弧度實(shí)現(xiàn)模擬多種肺泡變形的能力。

圖2 利用網(wǎng)格結(jié)構(gòu)調(diào)控局部應(yīng)變

利用重力與表面張力的平衡構(gòu)建氣液界面

該研究利用水凝膠多孔結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)了“透而不漏”的特性，表現(xiàn)為細(xì)胞無(wú)法穿透水凝膠，但是氣體/營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可以穿透水凝膠，并實(shí)現(xiàn)液體的重力與表面張力在仿生基底膜上相平衡。仿生肺泡芯片由液體（血液）腔室、氣體（肺泡）腔室以及帶有血管細(xì)胞和肺部細(xì)胞的仿生基底膜構(gòu)建完整的氣血屏障結(jié)構(gòu)。

圖3 氣液屏障構(gòu)建

此外，甲基丙烯酸化水凝膠（GelMA）具有很好的細(xì)胞粘附性和機(jī)械性能，能夠穿透4kDa-500 kDa的物質(zhì)。在該研究中，研究人員通過(guò)材料工藝優(yōu)化得到了最貼近肺泡基底膜硬度、厚度和滲透率的參數(shù)。

圖4 仿生基底膜材料優(yōu)化

利用正負(fù)壓強(qiáng)交替實(shí)現(xiàn)仿生呼吸

通過(guò)在液體腔室和氣體腔室進(jìn)行正壓和負(fù)壓交替，該研究成功驅(qū)動(dòng)仿生基底膜的鼓起和下降，以用于模擬肺泡呼吸過(guò)程。

圖5 肺器官芯片機(jī)械刺激

構(gòu)建完整氣血屏障的機(jī)械通氣模型并進(jìn)行藥物評(píng)估

機(jī)械通氣是借助呼吸機(jī)建立氣道口與肺泡間的壓力差，給呼吸功能不全的病人以呼吸支持。但在很多情況下，肺的病變是不均一的，在機(jī)械通氣過(guò)程中，過(guò)度膨脹的肺組織與正常肺組織之間、反復(fù)開閉的肺組織與正常肺組織之間以及擴(kuò)張程度不同的肺組織之間，都會(huì)產(chǎn)生較大的剪切力，造成肺損傷。

圖6 構(gòu)建氣血屏障并用于藥物評(píng)估

在該研究中，研究人員利用肺泡器官芯片在36%面形變率條件下構(gòu)建了機(jī)械肺損傷病理模型。隨后，研究人員模擬口服/注射方式通過(guò)血液（液體腔室）給洛匹那韋/利托那韋藥物治療疾病。結(jié)果表明洛匹那韋/利托那韋可降低過(guò)拉伸狀態(tài)下Lamin A的表達(dá)，有效預(yù)防機(jī)械通氣所致肺損傷。

總體而言，該研究提供了一種調(diào)節(jié)局部應(yīng)變的復(fù)合材料的思路，可以指導(dǎo)體外肺泡模型的設(shè)計(jì)。相信這項(xiàng)工作有助于直觀觀察仿生肺泡的工作狀態(tài)，并促進(jìn)藥物開發(fā)新方法的提出。

審核編輯：劉清