近年來，基于表面等離激元共振（SPR）的分子互作分析技術(shù)因其卓越的檢測性能，于2016至2020年間被美國、日本、歐洲和中國相繼列入藥典，并在近年迎來了應(yīng)用需求的激增。為解決其設(shè)備龐大、操作復(fù)雜及通量難以提升的痛點(diǎn)，近二十年來，各種納米等離激元生物傳感器得到了廣泛的研究。其中，將傳感器集成在光纖末端成為極具潛力的研究方向。該類傳感器不僅能夠受益于光纖架構(gòu)從而實(shí)現(xiàn)設(shè)備小型化，還能利用光纖通信的復(fù)用能力實(shí)現(xiàn)高通量傳感，同時(shí)摒棄復(fù)雜的微流控系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)對小體積樣本的便捷檢測操作。

基于光子晶體微腔的設(shè)計(jì)，楊天團(tuán)隊(duì)于2016至2022年間，將單模光纖端SPR傳感器的信噪比提升了3個(gè)數(shù)量級，檢測限達(dá)到10-7RIU量級。但是，在生物分子傳感實(shí)驗(yàn)中，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)其穩(wěn)定性和重復(fù)性不佳，無法達(dá)到商業(yè)（非納米）SPR設(shè)備的水平，且不能通過工藝流程標(biāo)準(zhǔn)化和質(zhì)量控制來解決。通過文獻(xiàn)調(diào)研，他們發(fā)現(xiàn)具有納米結(jié)構(gòu)表面的傳感器在分子互作實(shí)驗(yàn)中普遍表現(xiàn)出差的穩(wěn)定性；與之相關(guān)的，經(jīng)?？梢钥吹綄{米結(jié)構(gòu)生物傳感器超高靈敏度的報(bào)道，而其中大部分都違反Langmuir定律，且分子結(jié)合速率比正常情況高出幾個(gè)數(shù)量級。這種奇怪的非線性超高靈敏度現(xiàn)象的根源，一直以來是未解之謎。

圖1 傳感器設(shè)計(jì)： (A) 光纖端面的SPP-MIM雜化超構(gòu)薄膜和光子晶體微腔示意圖；（B）SPP表面波和MIM波導(dǎo)的雜化，顏色表示雜化光學(xué)模式的電場實(shí)部；（C）SPP-MIM超構(gòu)薄膜光子晶體微腔（MIM cavity）的諧振波長隨表面折射率的變化，以及與傳統(tǒng)的光柵耦合SPR的比較

楊天團(tuán)隊(duì)提出，分子互作過程受到納米結(jié)構(gòu)表界面過程的影響，例如表面納米氣泡的存在，導(dǎo)致了上述的不穩(wěn)定性與奇怪的互作表現(xiàn)。這為納米生物傳感器領(lǐng)域闡明了一項(xiàng)長期以來被嚴(yán)重忽視的挑戰(zhàn)。為攻克這一難題，該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種將光子晶體微腔的光場耦合到平面表面SPP倏逝波的超構(gòu)薄膜（圖1a,b）。這種超構(gòu)薄膜具有遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)SPP表面波的倏逝深度，以及由此帶來的更高的表面靈敏度；同時(shí)，其表面靈敏度還隨著表面吸附物質(zhì)的增多而降低，從而體現(xiàn)出局域表面等離激元共振（LSPR）的性質(zhì)（圖1c）。因此，這種超構(gòu)薄膜堪稱是平面SPR與納米LSPR結(jié)合的“結(jié)晶”，它兼具了兩者的優(yōu)點(diǎn)：既擁有平面SPR平滑且穩(wěn)定的物理傳感界面，又具備納米LSPR的高表面靈敏度以及對環(huán)境干擾的低敏感性。這種新材料的出現(xiàn)，為提升納米生物傳感器的性能提供了一種全新的解決方案。

圖2 分子互作傳感設(shè)備與實(shí)驗(yàn)結(jié)果：（A）設(shè)備照片；（B）三個(gè)傳感器，每個(gè)重復(fù)三次實(shí)驗(yàn)，體現(xiàn)了高穩(wěn)定性和可重復(fù)性

在此基礎(chǔ)上，楊天團(tuán)隊(duì)在這種超構(gòu)薄膜中嵌入光子晶體微腔，并將之集成在單模光纖的端面，形成一種新的光纖末端生物傳感器。配合自研的光纖傳感設(shè)備（圖2a），該團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了高靈敏、高穩(wěn)定、可重復(fù)且符合Langmuir定律的生物分子相互作用實(shí)驗(yàn)。文章報(bào)道的實(shí)驗(yàn)結(jié)果包括低至30 fM的生物素化分子的檢測及多傳感器多次重復(fù)實(shí)驗(yàn)的對比（圖2b）。該傳感器在長達(dá)17個(gè)月的時(shí)間跨度內(nèi)，依然保持了穩(wěn)定的性能表現(xiàn)，充分證明了其在長期使用中的可靠性和耐久性。

來源：上海交大自動化與感知學(xué)院