幾乎每一個(gè)生命基本生化過(guò)程都與蛋白質(zhì)息息相關(guān)。通過(guò)它們構(gòu)造并保持每個(gè)細(xì)胞和組織的外觀結(jié)構(gòu)；構(gòu)建那些維持生命化學(xué)反應(yīng)的催化酶；成為分子的加工廠、轉(zhuǎn)換器和驅(qū)動(dòng)機(jī)；擔(dān)當(dāng)信號(hào)器并接收蜂窩信號(hào)等等。

由氨基酸和蛋白質(zhì)組成的長(zhǎng)鏈，將它們自己折疊成精準(zhǔn)3D結(jié)構(gòu)，可以管理分子間活動(dòng)的復(fù)雜問(wèn)題。因?yàn)?，蛋白質(zhì)外形決定了它的功能和疾病中產(chǎn)生的功能紊亂，并影響蛋白質(zhì)在分子生物學(xué)的中心地位，特別是用于治療科學(xué)和治病保健等藥物的發(fā)展。

近些年，蛋白質(zhì)通過(guò)自身的氨基酸序列可以實(shí)現(xiàn)被預(yù)測(cè)，在計(jì)算方法上有了巨大進(jìn)步。如果都能使用這些計(jì)算方法，那生物醫(yī)學(xué)研究都可以被轉(zhuǎn)換成計(jì)算公式。然而，現(xiàn)在一些應(yīng)用則受到了蛋白質(zhì)規(guī)模和范圍的局限而無(wú)法決策。

近期，來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家應(yīng)用了深度學(xué)習(xí)的方法，基于氨基酸序列來(lái)有效預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)。17年4月，在Cell Systems上的一篇文章中，系統(tǒng)生物學(xué)家Mohammed AIQuraishi闡述了一種可以用來(lái)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的新計(jì)算方法，不但達(dá)到現(xiàn)在計(jì)算方法準(zhǔn)確性，而且速度可以提高到一百萬(wàn)倍以上。

“蛋白質(zhì)折疊在近半個(gè)世紀(jì)里，一直以來(lái)都是困擾生物化學(xué)家們最重要的難題，但是這種方法給解決這類難題提供了一個(gè)新方向?！?哈佛醫(yī)學(xué)院Blavatnik學(xué)院系統(tǒng)生物學(xué)的教導(dǎo)主任AIQuraishi如是說(shuō)。

“我們現(xiàn)在對(duì)探索蛋白質(zhì)折疊有了全新遠(yuǎn)景，同時(shí)我覺(jué)得我們正在一步步深入本質(zhì)?！?/p>

理論的提出

雖然理論的探索非常成功，但使用物理工具識(shí)別蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的過(guò)程卻是昂貴和費(fèi)時(shí)的。因此，絕大多數(shù)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，以及致病突變對(duì)這些結(jié)構(gòu)的影響在很大程度上仍是未知的。

如果能設(shè)計(jì)出計(jì)算蛋白質(zhì)折疊的算法，是極有潛力大幅度降低塑造結(jié)構(gòu)的成本和時(shí)間。但是這個(gè)問(wèn)題一直困擾著我們長(zhǎng)達(dá)四十年之久。

可視化模擬AlQuraishi的蛋白質(zhì)折疊深度學(xué)習(xí)方法。該模型通過(guò)反復(fù)預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)(彩色)并將其預(yù)測(cè)與地面真實(shí)結(jié)構(gòu)(灰色)進(jìn)行比較來(lái)訓(xùn)練。這是重復(fù)成千上萬(wàn)的已知蛋白質(zhì)，隨著模型的學(xué)習(xí)和提高其準(zhǔn)確性的每一次迭代。

蛋白質(zhì)從二十多種的氨基酸中構(gòu)建起來(lái)，這就像把字母從字母表中挑出來(lái)，連詞逐句構(gòu)建文章。

然而，與那些字母不同的是，氨基酸是存在于3D空間中的實(shí)物。

通常，蛋白質(zhì)的各個(gè)部分在物理上很接近，但在序列上卻有很大的距離，因?yàn)樗陌被徭溞纬闪谁h(huán)狀、片狀和螺旋形?！斑@個(gè)問(wèn)題讓人矚目在于可以簡(jiǎn)單表述：抓取一個(gè)序列并研究出它的形狀，”AIQuraishi如是說(shuō)，“蛋白質(zhì)一開始是一個(gè)非結(jié)構(gòu)化的字符串，它必須呈現(xiàn)出三維的形狀，而一個(gè)字符串可以折疊成的形狀集是巨大的。許多蛋白質(zhì)由數(shù)千個(gè)氨基酸組成，其復(fù)雜性很快超過(guò)了人類直覺(jué)甚至是最強(qiáng)大的計(jì)算機(jī)的能力?！?/p>

難以解決的問(wèn)題

為了解決這一難題，科學(xué)家們利用氨基酸之間相互作用的事實(shí)，根據(jù)物理定律，尋找積極有利的狀態(tài)，簡(jiǎn)直就是杯水車薪。

在超級(jí)計(jì)算機(jī)上計(jì)算蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是目前最先進(jìn)的算法，在Rosetta@Home和Folding@Home這樣的項(xiàng)目中，這些超級(jí)計(jì)算機(jī)或眾包計(jì)算能力可以模擬氨基酸通過(guò)強(qiáng)力相互作用的復(fù)雜物理過(guò)程。

為了減少大量的計(jì)算需求，這些項(xiàng)目依賴于將新的序列映射到預(yù)先定義的模板上，并通過(guò)之前的實(shí)驗(yàn)確定的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

很多研究學(xué)者對(duì)谷歌的AlphaFold一類項(xiàng)目很感興趣，他們是利用人工智能技術(shù)來(lái)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。為此，這些方法分析了大量的基因組數(shù)據(jù)，其中包含蛋白質(zhì)序列的藍(lán)圖。他們尋找許多可能共同進(jìn)化的物種之間的序列，利用這些序列作為接近身體的指標(biāo)來(lái)指導(dǎo)結(jié)構(gòu)裝配。

然而，這些人工智能方法并不僅僅基于蛋白質(zhì)的氨基酸序列來(lái)預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)。因此，它們?cè)诖_定沒(méi)有先驗(yàn)知識(shí)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、進(jìn)化獨(dú)特的蛋白質(zhì)或人類設(shè)計(jì)的新蛋白質(zhì)方面的能力有限。

進(jìn)一步試驗(yàn)

為了開發(fā)一種新的方法，AlQuraishi應(yīng)用了所謂的端到端可微深度學(xué)習(xí)。這一人工智能分支極大地降低了解決圖像和語(yǔ)音識(shí)別等問(wèn)題所需的計(jì)算能力和時(shí)間，并應(yīng)用在Siri和谷歌翻譯等程序上。

從本質(zhì)上講，可微學(xué)習(xí)涉及到一個(gè)單一的、龐大的數(shù)學(xué)函數(shù)(高中微積分方程的更復(fù)雜版本)，它被安排為一個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，網(wǎng)絡(luò)的每個(gè)組成部分向前和向后提供信息。在難以想象的復(fù)雜情況下，這個(gè)方程依舊可以自我調(diào)節(jié)，以便準(zhǔn)確地“了解”蛋白質(zhì)序列在數(shù)學(xué)上是如何與其結(jié)構(gòu)相關(guān)聯(lián)的。

AlQuraishi開發(fā)了一個(gè)深度學(xué)習(xí)模型，稱為循環(huán)幾何網(wǎng)絡(luò)，主要研究蛋白質(zhì)折疊的關(guān)鍵特征。但在做出新的預(yù)測(cè)之前，它必須使用之前確定的序列和結(jié)構(gòu)進(jìn)行訓(xùn)練。

上圖展示的是循環(huán)幾何網(wǎng)絡(luò)模型是如何計(jì)算氨基酸肽鍵的夾角和這些肽鍵的旋轉(zhuǎn)角度，去形成一個(gè)蛋白質(zhì)的幾何結(jié)構(gòu)。

對(duì)于每一種氨基酸，該模型都能預(yù)測(cè)出將氨基酸與其相鄰氨基酸連接起來(lái)的化學(xué)鍵的最可能角度。它還預(yù)測(cè)了這些鍵的旋轉(zhuǎn)角度，從而影響到蛋白質(zhì)的任何局部區(qū)域與整個(gè)結(jié)構(gòu)的幾何關(guān)系。

這將不斷重復(fù)進(jìn)行，每一個(gè)計(jì)算都是由其他氨基酸的相對(duì)位置決定的。一旦整個(gè)結(jié)構(gòu)完成，該模型通過(guò)將其與蛋白質(zhì)的“地面實(shí)況”結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較，來(lái)檢驗(yàn)其預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。整個(gè)過(guò)程對(duì)數(shù)千種已知的蛋白質(zhì)重復(fù)進(jìn)行，每一次重復(fù)都會(huì)使模型學(xué)習(xí)的準(zhǔn)確性得到提高。

初步成果

當(dāng)模型被訓(xùn)練好時(shí)，AlQuraishi測(cè)試了它的預(yù)測(cè)能力。他將其性能與近年來(lái)“蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)關(guān)鍵評(píng)估”的其他方法進(jìn)行了比較。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)關(guān)鍵評(píng)估是一項(xiàng)年度實(shí)驗(yàn)，測(cè)試計(jì)算方法利用已確定但未公開發(fā)布的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測(cè)的能力。

他發(fā)現(xiàn)，在預(yù)測(cè)沒(méi)有預(yù)先存在模板的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)方面，新模型優(yōu)于所有其他方法，包括使用共同進(jìn)化數(shù)據(jù)的方法。當(dāng)預(yù)先存在的模板可用來(lái)進(jìn)行預(yù)測(cè)時(shí)，它的性能也比所有方法都好，只有最好的方法除外。

AlQuraishi指出，盡管準(zhǔn)確性上的提高相對(duì)較小，但在這些測(cè)試的最頂端很難實(shí)現(xiàn)任何改進(jìn)。因?yàn)檫@種方法代表了一種全新的蛋白質(zhì)折疊方法，無(wú)論物理上還是計(jì)算上都是現(xiàn)有方法的補(bǔ)充， 來(lái)確定比以前更廣泛的結(jié)構(gòu)。

值得注意的是，新模型的預(yù)測(cè)速度比現(xiàn)有的計(jì)算方法快6到7個(gè)數(shù)量級(jí)。訓(xùn)練這個(gè)模型可能需要幾個(gè)月的時(shí)間，但一旦訓(xùn)練，它可以在幾毫秒內(nèi)做出預(yù)測(cè)，而使用其他方法需要幾小時(shí)到幾天的時(shí)間。這種顯著的改進(jìn)部分是由于它所基于的單一數(shù)學(xué)函數(shù)，只需要幾千行計(jì)算機(jī)代碼就可以運(yùn)行，而不是數(shù)百萬(wàn)行。

AlQuraishi說(shuō)，這個(gè)模型的預(yù)測(cè)速度之快使得以前速度慢或難以實(shí)現(xiàn)的新應(yīng)用成為可能，比如預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)在與其他分子相互作用時(shí)如何改變形狀。

“深度學(xué)習(xí)方法，不僅僅是我的方法，其預(yù)測(cè)能力和受歡迎程度將繼續(xù)增長(zhǎng)，因?yàn)樗鼈兇砹艘环N最小的、簡(jiǎn)單的范例，能夠比當(dāng)前復(fù)雜的模型更容易地集成新思想，”他補(bǔ)充說(shuō)。

AlQuraishi說(shuō)，這個(gè)新模型還不能立即用于藥物發(fā)現(xiàn)或設(shè)計(jì)，因?yàn)槟壳八木_度大約在6埃左右，離解決蛋白質(zhì)的完整原子結(jié)構(gòu)所需的1埃到2埃還有一段距離。

但他說(shuō)，有很多機(jī)會(huì)可以優(yōu)化這種方法，包括進(jìn)一步整合化學(xué)和物理的規(guī)則。AlQuraishi說(shuō): 準(zhǔn)確、有效地預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)折疊一直是這個(gè)領(lǐng)域的圣杯，我期待這種方法，連同所有其他已經(jīng)開發(fā)出來(lái)的杰出方法，在不久的將來(lái)能夠做到這一點(diǎn)。

“AIQuraishi的工作給人的印象極深，尤其是敢于單槍匹馬與Google這類公司，在最火的計(jì)算機(jī)領(lǐng)域之一同臺(tái)競(jìng)爭(zhēng)，并深入到具有良好研究系統(tǒng)的哈佛醫(yī)學(xué)院和波士頓生物醫(yī)藥社區(qū)?！弊鳛楣疳t(yī)學(xué)院Blavatnit系的Otto Krayer教授，兼系統(tǒng)病理實(shí)驗(yàn)室主任的彼得佐格爾如是說(shuō)。

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