利用載體增強(qiáng)腫瘤部位的藥物富集是提高抗腫瘤療效的重要手段。近日，中國(guó)科學(xué)院過(guò)程工程研究所生化工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院合作，利用不同體外培養(yǎng)條件馴化腫瘤細(xì)胞，以此對(duì)外泌體的脂質(zhì)組分進(jìn)行重編程設(shè)計(jì)，篩選出具有更強(qiáng)歸巢能力的外泌體，并進(jìn)一步協(xié)同裝載光敏藥物與化療藥物，在多種小鼠模型上均顯著抑制了腫瘤進(jìn)展，為腫瘤個(gè)體化治療提出了新思路。3月16日，相關(guān)研究成果發(fā)表在Advanced Science上。

傳統(tǒng)抗腫瘤藥物載體通?；谌斯ず铣傻牟牧线M(jìn)行制備，并需要進(jìn)一步的功能化修飾（如配體偶聯(lián)等）以增強(qiáng)腫瘤部位藥物富集，但載體材料的安全性及構(gòu)建的復(fù)雜性制約著抗腫瘤藥物載體的應(yīng)用轉(zhuǎn)化，傳統(tǒng)的研發(fā)思路亟需改變。外泌體是細(xì)胞分泌的小囊泡，直徑約為30-150nm，具有典型的脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，在細(xì)胞間的物質(zhì)和信息傳遞中具有重要作用，近年來(lái)，作為天然藥物載體得到關(guān)注。腫瘤細(xì)胞外泌體具有一定的歸巢能力，在遞送抗腫瘤藥物時(shí)具有天然的優(yōu)勢(shì)，如何進(jìn)一步提高其靶向性和智能性，仍是該領(lǐng)域尚未解決的難題。

受到腫瘤組織特殊微環(huán)境的啟發(fā)，生化工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室生物劑型與生物材料團(tuán)隊(duì)研究員馬光輝、魏煒，與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院主任醫(yī)師王玉剛合作，提出采用和腫瘤組織環(huán)境相似的外界條件（酸性、H2O2、乏氧等）馴化腫瘤細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)酸性環(huán)境會(huì)促使腫瘤細(xì)胞分泌更多外泌體，且可以提高這些外泌體被同源腫瘤細(xì)胞攝取的性能。通過(guò)脂質(zhì)組學(xué)和分子動(dòng)力學(xué)模擬發(fā)現(xiàn)，馴化過(guò)程會(huì)增加外泌體細(xì)胞膜成分中甘油脂的比例，進(jìn)而通過(guò)其自聚集重排特性增強(qiáng)與同源腫瘤細(xì)胞的相互作用，提高同源靶向能力。利用上述重編程后的外泌體聯(lián)合裝載光敏和化療藥物，通過(guò)近紅外激光照射活化外泌體中的光敏藥物，使其產(chǎn)生大量活性氧進(jìn)而破壞外泌體的結(jié)構(gòu)并釋放化療藥物，以此實(shí)現(xiàn)在腫瘤組織的響應(yīng)釋放和聯(lián)合治療。

圖1 基于腫瘤細(xì)胞外泌體的重編程策略和個(gè)體化聯(lián)合治療的示意圖

腫瘤細(xì)胞可從微創(chuàng)和手術(shù)樣本中獲得，并可以在體外通過(guò)特定的培養(yǎng)條件進(jìn)行擴(kuò)增，因而可以獲得患者自體的外泌體，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)抗腫瘤治療，具有更好的臨床應(yīng)用前景。上述研究已在胃癌荷瘤小鼠模型和胃癌患者來(lái)源的異種移植瘤模型上確認(rèn)了顯著的療效，但處于動(dòng)物水平的臨床前研究，實(shí)際臨床療效仍有待進(jìn)一步確認(rèn)。

圖2 基于重編程的腫瘤外泌體劑型在胃癌患者來(lái)源的異種移植瘤模型上的療效評(píng)價(jià)：（a）模型的構(gòu)建及治療策略；（b）小鼠腫瘤生長(zhǎng)曲線及最終瘤重；（c）腫瘤組織免疫組化分析

自2006年，馬光輝、魏煒發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)制了一系列抗腫瘤遞送新劑型，在動(dòng)物模型上已用于乳腺癌、黑色素瘤、淋巴癌、胃癌等惡性腫瘤的治療，部分劑型已通過(guò)倫理批準(zhǔn)進(jìn)入臨床前和臨床研究。相關(guān)成果發(fā)表在Nat. Mater. （2018, 17, 187）、Nat. Biomed. Eng. （2020, s41551-020-00624-6）、Sci. Adv. （2020, 6, eaay7735）、Sci. Adv. （2019, 5, eaaw3192）、Nat. Commun. （2017, 8, 14537）、Nat. Commun. （2019, 10, 5165）、Adv. Mater. （2020, 32, 2002085）、Adv. Mater. （2020, 32, 2002940）等上。

鞏昌國(guó)、博士張瀟和主任醫(yī)師施敏為論文的共同第一作者，馬光輝、王玉剛和魏煒為論文的共同通訊作者。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)和上海市衛(wèi)生健康委員會(huì)重點(diǎn)學(xué)科項(xiàng)目的支持。

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