伴隨呼吸產(chǎn)生的肺部不斷擴張和回縮運動不僅僅保障基本的肺部功能，如促使空氣交換增強液的產(chǎn)生以及維持肺部組織的結(jié)構(gòu)，它還能產(chǎn)生針對入侵病毒的免疫反應(yīng)。

據(jù)麥姆斯咨詢報道，近期，哈佛大學威斯生物啟發(fā)工程研究中心（Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering， Harvard University，簡稱Wyss研究中心）開發(fā)了一種復制肺泡結(jié)構(gòu)和功能的人類肺部芯片。進一步研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用模擬呼吸運動的機械力可以通過激活保護性的先天免疫反應(yīng)來抑制流感病毒的復制。他們還發(fā)現(xiàn)了幾種藥物，可以用于減少肺泡感染過程中炎性細胞因子的產(chǎn)生，這可能有助于治療肺部過度炎癥。該研究的相關(guān)成果以論文形式發(fā)表在Nature Communications。

Wyss研究中心技術(shù)開發(fā)研究員Haiqing Bai博士表示：“這項研究證明了呼吸運動對人類肺功能如感染免疫反應(yīng)的重要性，以及我們開發(fā)的人類肺泡芯片對于模擬肺部，尤其是更易受感染的肺部深處反應(yīng)的有效性。該模型還可用于臨床前藥物測試，以確保候選藥物確實能減少功能性人類肺組織中的感染和炎癥。”

為了明確這些深肺空間如何產(chǎn)生針對病毒入侵者的免疫反應(yīng)，研究人員在肺泡芯片中模擬了流感感染過程。其具體操作方法如下：首先在器官芯片的兩個平行微流控通道中排列了不同類型的活人體細胞——上部通道中的肺泡細胞和下部通道中的肺血管細胞，以重建人體氣囊與其血液輸送毛細血管之間的界面。為了模擬肺泡在人肺中所經(jīng)歷的情況，將由肺泡細胞排列的通道充滿空氣，同時將血管通道灌注含有通常通過血液輸送的營養(yǎng)物質(zhì)的流動培養(yǎng)基。通道被一層多孔膜隔開，允許分子在通道之間流動。

接著研究人員將H3N2流感病毒引入空氣通道，以此來感染肺泡芯片，并成功觀察到流感感染的已知標志的發(fā)展，包括細胞間連接的破壞、細胞死亡增加25%以及細胞修復程序的啟動。感染還導致血管通道中多種炎性細胞因子水平升高，包括III型干擾素（IFN-III）——這是一種抵御病毒感染的天然防御措施，在體內(nèi)出現(xiàn)流感感染時將被激活。

此外，受感染芯片的血管細胞表達了更高水平的粘附分子，這使得灌注培養(yǎng)基中的包括B細胞、T細胞和單核細胞在內(nèi)的免疫細胞能夠附著在血管壁上，以幫助抵抗感染。這些結(jié)果證實，肺泡芯片對H3N2產(chǎn)生了免疫反應(yīng)，重現(xiàn)了感染流感病毒的人類患者肺部發(fā)生的情況。

然后，研究人員在沒有機械呼吸動作的情況下進行了同樣的實驗。令他們驚訝的是，與靜態(tài)芯片相比，暴露于呼吸運動的芯片在其肺泡通道中的病毒mRNA減少了50%，炎癥細胞因子水平顯著降低。遺傳分析表明，機械應(yīng)變激活了與免疫防御和多個抗病毒基因相關(guān)的分子途徑，當周期性拉伸停止時，這些激活被逆轉(zhuǎn)。

前Wyss研究中心技術(shù)開發(fā)研究員、現(xiàn)中國科學院深圳先進技術(shù)研究院教授司龍龍博士表示：“這是我們最出人意料的發(fā)現(xiàn)，單是機械應(yīng)力就可以在肺部產(chǎn)生先天免疫反應(yīng)?！?/p>

這也闡明了在一些病理狀態(tài)下肺部炎癥發(fā)生的原理，例如當患者罹患慢性阻塞性肺?。–OPD）或使用機械呼吸機時，其肺部壓力會增加到10%，從而導致先天免疫反應(yīng)基因和過程的增加，誘導炎癥細胞因子水平的提升，從而引起慢性炎癥和肺損傷。

然后，研究人員進一步比較了應(yīng)變和靜態(tài)肺泡芯片中細胞中的RNA，以確定呼吸運動是如何產(chǎn)生免疫反應(yīng)的。他們發(fā)現(xiàn)了一種鈣結(jié)合蛋白S100A7，該蛋白在靜態(tài)芯片中未檢測到，但在應(yīng)變芯片中高度表達，表明其產(chǎn)生是由機械拉伸誘導的。他們還發(fā)現(xiàn)，S100A7表達的增加上調(diào)了與先天性免疫反應(yīng)有關(guān)的許多其他基因的表達，包括多種炎性細胞因子。

S100A7是已知與細胞膜上一種叫做晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）的蛋白質(zhì)結(jié)合的幾種相關(guān)分子之一。RAGE在肺中的表達通常顯著高于在人體其他器官中的表達，并且被認為是幾種肺部疾病的主要炎癥介質(zhì)。藥物阿齊瑞格（Azeliragon）是一種已知的RAGE抑制劑，研究人員利用Azeliragon對應(yīng)變肺泡芯片的血管通道進行為期48小時的灌注，然后用H3N2病毒感染芯片。這種預處理可以有效預防細胞因子風暴樣反應(yīng)，而聯(lián)合給藥莫納皮拉韋（Molnupiravir，新冠口服藥）可以增強這一效果。

這些研究結(jié)果引起了擁有Azeliragon專利權(quán)的Cantex Pharmaceuticals的注意，并于2022年初授權(quán)Azeliragon用于治療新冠肺炎（COVID-19）和其他炎癥性肺病。鑒于該藥物在之前的III期臨床試驗中良好的安全記錄，該公司已申請FDA批準在COVID-19患者中開始II期試驗，并計劃隨后針對包括COPD和激素抵抗性哮喘在內(nèi)的其他疾病進行額外的II期試驗。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41467-022-29562-4

審核編輯 ：李倩