微流控技術最初源自于微機電系統(tǒng)（micro-electromechanical system, MEMS）在微量流體操控方面的研究，形成于20世紀90年代初。最近十年來，伴隨著分析化學和生命科學的蓬勃發(fā)展，由于微流芯片系統(tǒng)具有試劑和能量消耗少、檢測和分析靈敏度高、檢測時間短、可將多種功能集成化程度高等優(yōu)勢，在納米纖維合成、納米復合物制備、量子點合成、微納米顆粒制備、電化學傳感器、生物化學傳感器、細胞生物學、分子生物學等領域得到了廣泛的應用。通過微流控技術，可以將復雜的化學或生物分析合成過程整合在一塊芯片中完成，實現(xiàn)了微全分析系統(tǒng)（μTAS）或被稱為芯片實驗室（lab-on-a-chip）。

初期的微流控芯片加工技術完全繼承自MEMS加工技術，步驟都需要在超凈間內(nèi)使用精密微加工設備完成，芯片的設計加工成本非常高昂，嚴重阻礙了其在分析化學和生命科學領域的推廣應用。時至今日，歐美一些微流控技術公司生產(chǎn)的標準化玻璃或聚合物材料微流控芯 片單片售價仍在數(shù)十到幾百美元，對于微流控芯片在生物、化學、醫(yī)學等領域的應用和產(chǎn)業(yè)化也形成了阻礙。

近年來，機械、電子、化學、生物等領域的研究者根據(jù)其在各自領域的專長和經(jīng)驗，探索使用了多種低成本微加工方法。從相關論文的發(fā)表情況看，在Web of Science核心數(shù)據(jù)庫中，從2000年到2018年1月以“低成本（low-cost）”和“微流控芯片（microfluidics）”為關鍵詞的論文發(fā)表數(shù)量，呈逐年穩(wěn)步增長的趨勢，目前，該方向每年的SCI論文發(fā)表數(shù)量為550 篇左右。

低成本微流控芯片的加工材料

硅和玻璃是最早用于微流控芯片的基體材料，主要是由于其加工方法可以直接套用MEMS和微電子領域的加工方法。硅和玻璃材料價格昂貴且不易加工，在微流控芯片的發(fā)展過程中很快就被以各類聚合物為代表的低成本材料所替代?，F(xiàn)有各類微流控芯片的加工方法中，可供選擇的低成本材料很多，有各類彈性體材料、熱塑性聚合物材料、熱固性聚合物材料、紙材料、生物材料等。本文的討論中，將常見的可用于低成本微流控芯片加工的材料分為聚合物材料、紙材料、其他材料三類分別進行介紹。

聚合物材料

彈性體材料

本文所述的彈性體材料指的是能夠在弱應力下發(fā)生顯著形變，應力松弛后能迅速恢復到接近原有狀態(tài)和尺寸的聚合物材料。聚二甲基硅氧烷（polydimethylsiloxane, PDMS）是目前在微流控芯片領域應用最為廣泛的彈性體材料，PDMS用于微流控芯片最早在1998年由Whitesides等提出，PDMS具有價格低廉、光學透明、生物兼容性好、具有一定透氣性等優(yōu)點，是低成本微流控芯片的理想材料（如圖1所示）。PDMS在微流控芯片加工中往往通過模塑成型的方法在表面形成微結構，其翻模精度甚至可以達到納米（nm）級別。然而，PDMS也有通道易變形坍塌，對通道內(nèi)流體有少量吸收等缺點。PDMS的加工和鍵合方法將在本文的低成本加工部分進行較為詳細的介紹。

圖1 基于PDMS材質(zhì)的液滴發(fā)生微流控芯片

熱塑性塑料

熱塑性塑料是日常生活中最為常見且應用廣泛的材料，價格非常低廉，熱塑性塑料可以在一定溫度條件下變軟后進行塑形。可用于低成本微流控芯片的熱塑性材料種類很多，主要有聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、聚苯乙烯（PS）、環(huán)烯烴類共聚物（COC）、聚碳酸酯（PC）、聚對苯二甲酸（PET）、聚氯乙烯（PVC）等。

熱塑性塑料中，PMMA由于材料成本低、熱加工和光學性能良好，基于PMMA的微流控芯片在各類生命科學和醫(yī)學研究中具有廣泛應用；PS具有優(yōu)異的生物兼容性，作為微流控芯片的基體材料在細胞培養(yǎng)等領域具有顯著優(yōu)勢；COC作為一種較新的非晶性共聚高分子材料，與PMMA等熱塑性材料相比，在紫外光波段具有優(yōu)異的透過性能和更好的熱穩(wěn)定性，同時吸水性只有PMMA的1/10，COC芯片在大多數(shù)情況下（非極端溫度情況）可以直接替代昂貴的玻璃芯片。

紙材料

紙基微流控芯片是通過各種方法將疏水材料滲透入親水的紙纖維中，通過疏水材料的“圍墻”控制親水紙纖維內(nèi)的流體流動，從而形成了紙基微流控芯片，常見的噴墨打印機、絲網(wǎng)印刷、3D打印機、蠟打印機甚至蠟筆都可以被用來加工低成本的紙基微流控芯片。在紙張選擇上，常見的有Whatman系列濾紙或色譜分析紙。與聚合物材料微流控芯片需要封閉流道不同，紙基微流控芯片由于液體在紙張纖維內(nèi)部運動，往往不需要對流道進行封閉，即開放式流道（open-channel）。

圖2所示的用于血細胞分離和血清蛋白檢測的紙基微流控芯片，利用了浸蠟的方法定義了液體在紙纖維內(nèi)流動的通道，隨后通過紙纖維的孔隙對血漿和血細胞進行分離，最后通過顯色測定血清蛋白含量。紙基微流控芯片由于材料和加工成本低廉，已經(jīng)被廣泛應用于各類醫(yī)學和生命科學檢測研究和應用中，如唾液乙醛檢測、重金屬檢測、血糖檢測、乳酸檢測等。

圖2 用于血細胞分離和血清蛋白檢測的紙基微流控芯片

低成本微流控芯片的加工與鍵合方法

低成本微流控芯片加工方法

選取了常用的低成本微流控芯片加工方法進行介紹。

微模塑成型

由于PDMS材料在微流控芯片加工領域的廣泛應用，基于PDMS的微模塑成型成為目前最為常見的微流控芯片加工方法。其中，使用SU-8光刻膠作為模具對PDMS進行模塑成型較為常見，將SU-8光刻膠旋涂在硅片上并進行光刻，根據(jù)不同型號SU-8光刻膠和旋涂速度的控制，其厚度可以在十幾到一兩百微米范圍內(nèi)自由調(diào)節(jié)；將PDMS主劑與硬化劑10：1混合去除氣泡后緩慢傾倒在SU-8微結構上，加熱硬化；將PDMS從SU-8模具上小心揭取，模具可以重復使用；將PDMS與玻璃等基底材料進行氧等離子處理后鍵合。

激光燒蝕

這里的激光燒蝕特指使用波長為10．6 μm的二氧化碳激光在聚合物材料表面進行燒蝕加工微流道的方法。使用激光燒蝕方法加工微流道，其優(yōu)點在于：加工過程簡單快捷，一次燒蝕即可完成加工；材料適用范圍寬，大部分聚合物材料和玻璃等均可使用該方法在表面加工微流道。缺點在于：在聚合物材料材料表面加工的微流道內(nèi)壁凹凸不平，存在大量氣泡，可能需要通過化學方法進行處理；在聚合物材料表面加工流道兩側(cè)有熔融材料拋出再凝固形成的凸起，不利于后續(xù)鍵合；加工精度有限，僅適用于流道寬深度大于80 μm的應用。激光燒蝕方法在低成本微流控芯片領域的應用，目前還集中在單一聚合物材料應用上，從未來的發(fā)展方向看，其在基于可降解生物塑料、紙、導電塑料等材料的微流控芯片加工領域還有較大的發(fā)展空間。

2D/3D打印

2D打印指辦公和實驗場合常見的激光打印機、噴墨打印機、蠟打印機、絲網(wǎng)印刷等加工微流控芯片或微流控芯片倒膜模具的方法，3D打印是利用近來發(fā)展迅速的3D打印機直接打印微流控芯片或倒模模具的技術。2D打印微流控芯片通常應用在紙基微流控芯片中，通過疏水性墨水的浸透作用在親水紙材料中包圍形成微流道，圖案精度由打印機精度或絲網(wǎng)網(wǎng)孔決定，通常在80~400 μm之間。此外，還可以利用噴墨打印或絲網(wǎng)印刷在玻璃或聚合物基底上直接沉積PDMS、SU-8等材質(zhì)的微結構，形成微流控芯片；如果使用含有銀納米顆粒的導電墨水，還可在微流控芯片表面打印電極。圖3（a）、圖3（b）為絲網(wǎng)印刷的基本原理，通過絲網(wǎng)印刷方法加工的基于紫外感光介質(zhì)漿料（5018A，Dupont，USA）的微流道和銀電極。

圖3 基于絲網(wǎng)印刷的微流控芯片

使用3D打印對微流控芯片進行加工，主要有微立體光刻（stereo-lithography）、熔融沉積成型（FDM）等方法，其中熔融沉積成型3D打印機由于價格相對低廉可用于低成本3D微流控芯片的加工。熔融沉積成型技術既可以直接打印PC、PLA、ABS（acrylonitrile butadience styrene）等材料制成3D微流控芯片，也可以打印用于PDMS倒模的模具。但目前商業(yè)化熔融沉積成型設備的精度在100~500 μm之間，距離大部分微流控芯片的應用需求還有一定差距，且適于微流控芯片使用的透明打印耗材選擇有限，芯片加工速度與本文介紹的其他方法相比也較慢。

注塑成型

注塑成型是在塑料加工領域使用廣泛的加工方法，近年來伴隨微注塑技術的發(fā)展，研究者開始嘗試使用注塑成型的方法加工微流控芯片，常見的用于微流控芯片的注塑材料有PMMA、COC、PDMS等。傳統(tǒng)上，使用注塑方法加工微流控芯片需先加工模具，耗時長且模具價格昂貴。在低成本微流控芯片加工中，有別于傳統(tǒng)金屬模具，Hansen T S等人使用加工在鎳表面的SU-8光刻膠作為注塑模具，模具反復使用300次后制品質(zhì)量穩(wěn)定，顯著降低了成本和模具加工時間。其優(yōu)勢在于重復性好、加工速度快、可以加工3D微流控芯片，適用于大規(guī)模微流控芯片的加工；缺點是靈活性差，芯片結構變動時需要重新開模，模具成本較高。

低成本微流控芯片鍵合技術

除紙基微流控芯片可以采用開放式流道外，其他各類型微流控芯片在微結構加工完成后都需要在流道上方覆蓋一層材料（蓋片）完成流道的封閉，即微流控芯片的鍵合。蓋片材料與基底材料可以是同類、同厚度材料，特殊用途時也可對不同類型和厚度的材料進行鍵合。不同于超凈間內(nèi)使用精密儀器設備完成的硅、玻璃芯片間的鍵合，近年來，研究者提出了各類低成本的微流控芯片鍵合方法，主要包括熱壓鍵合（thermal compression bonding）、粘合（adhesive bonding）、表面氧等離子處理鍵合（plasma surface treatment）以及激光焊接（laser welding）等，如圖4所示。

圖4 常見微流控芯片鍵合方法

熱壓鍵合

熱壓鍵合圖4（a）是基于PMMA、PC、PS、COC/COP等熱塑性材料微流控芯片較為理想的鍵合方法，待鍵合的兩層材料接觸并對準后，通過同時加熱加壓的方式完成芯片鍵合，加熱溫度略高于熱塑性塑料的玻璃化溫度（Tg），壓力則可根據(jù)實際情況進行設定。研究者在使用熱壓方法對微流控芯片進行鍵合的領域進行了較為深入的探索，完成了PMMA/PMMA、PMMA/PS、COC/COC等材料在不同溫度和壓力下鍵合強度的研究。熱塑性材料使用熱壓鍵合最常出現(xiàn)的失敗情況是由于溫度或者壓力過高導致鍵合過程中微結構發(fā)生坍塌，實際使用中一方面需要嚴格控制溫度和壓力的設定，另一方面也可使用氧等離子或紫外光對材料表面進行預處理，降低聚合物材料待鍵合表面的分子量以降低表面的玻璃化溫度。

粘性鍵合

粘性鍵合圖4（b），是指在芯片基底材料上添加一層粘性材料，再覆蓋蓋片進行鍵合。這里的粘性材料通常是具有紫外固化性質(zhì)的材料（如SU-8、干膜等），需要經(jīng)過紫外曝光實現(xiàn)基底和蓋片材料的鍵合。此外，非紫外固化材料如蠟也可以用來進行簡易的芯片鍵合。除使用粘性材料外，還可在待鍵合材料的接觸面上涂覆一層有機溶劑，通過有機溶劑材料對表面的部分溶解實現(xiàn)鍵合，缺點在于粘性材料或有機溶劑鍵合后在微流道內(nèi)有殘留，與流道內(nèi)液體接觸后會溶解到實驗溶液中，可能嚴重影響實驗結果。

氧等離子表面處理鍵合

具有微結構的PDMS基片通常使用氧等離子體對表面進行處理后與PDMS、玻璃、PMMA、PC等材料進行鍵合圖4（c）。如果使用PDMS、玻璃或硅材料的蓋片，PDMS基片與蓋片需要同時進行氧等離子表面處理，從低成本加工的角度看，氧等離子表面處理設備的成本較高，實際應用中如果不具備設備條件也可使用低成本的手持式等離子電暈設備代替氧等離子表面處理。使用氧等離子表面處理對基于PDMS材料的微流控芯片進行鍵合，其優(yōu)勢在于：表面清潔無污染、鍵合速度較快；其劣勢在于芯片清洗等操作較為復雜，且設備成本較高。

從芯片鍵合技術發(fā)展看，目前可逆（reversible）鍵合和混合（hybrid）材料鍵合領域的研究最為活躍。研究者嘗試了各種物理和化學方法實現(xiàn)PDMS等材料的可逆鍵合，以及PDMS /SU-8等物理化學性質(zhì)完全不同材料間的混合鍵合。

結論

針對分析化學和生命科學領域，介紹現(xiàn)階段低成本微流控芯片材料和加工領域的最新技術和成果。介紹的各類低成本微流控芯片及其加工方法都是可以通過化學和生物實驗室的常見材料和儀器設備加工完成的，對于分析化學和生命科學領域希望使用微流控芯片的研究者具有實踐意義。