4月份，Illumina在德國(guó)杜塞爾多夫地區(qū)法院對(duì)華大集團(tuán)（BGI）子公司拉脫維亞華大智造提出專利侵權(quán)訴訟，稱華大智造的測(cè)序產(chǎn)品，包括BGISEQ-500、MGISEQ-2000和相關(guān)化學(xué)試劑，侵犯了其編號(hào)為EP1530578B1的專利，該專利涵蓋了Illumina公司特有的邊合成邊測(cè)序技術(shù)。

5月中旬，Illumina再次宣布，已在丹麥海事和商業(yè)高等法院向華大集團(tuán)子公司BGI Europe A/S提起了一項(xiàng)專利侵權(quán)訴訟，指控BGI的測(cè)序產(chǎn)品，包括BGISEQ-500，MGISEQ-2000和相關(guān)化學(xué)試劑，侵犯了編號(hào)為EP3002289B1的專利，該專利涵蓋Illumina專有的合成測(cè)序化學(xué)。該申訴還指控，BGI使用MGISEQ商標(biāo)侵犯了Illumina注冊(cè)的歐盟商標(biāo)第8972127號(hào)MISEQ名稱。

5月28日，華大智造旗下公司Complete Genomics在美國(guó)特拉華地區(qū)法院提起訴訟，起訴Illumina公司包括NovaSeq 6000、NextSeq 系列、MiniSeq在內(nèi)的多款基因測(cè)序儀及相關(guān)試劑均涉嫌侵犯華大智造在美國(guó)專利號(hào)為U.S. Patent No. 9，222，132的專利（“132 專利”）。這項(xiàng)專利是有關(guān)華大智造專有的2-color測(cè)序技術(shù)（“2-color sequencing technology”）。

一、測(cè)序傳奇

基因，人類生存的密碼。早在19世紀(jì)60年代，遺傳學(xué)家孟德?tīng)?，提出了生物的性狀是由遺傳因子控制。不過(guò)，當(dāng)時(shí)的人們沒(méi)意識(shí)到，這一遺傳因子是什么。

1909年，丹麥遺傳學(xué)家約翰遜正式提出“基因”概念。20世紀(jì)50年代，沃森和克里克提出DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，人們意識(shí)到基因的本質(zhì)，即具有遺傳效應(yīng)的DNA片段。

隨著基因的發(fā)展，一門新興科學(xué)，基因測(cè)序誕生了。

基因測(cè)序，指通過(guò)測(cè)序設(shè)備，對(duì)DNA分子的堿基排列順序進(jìn)行的測(cè)定，即測(cè)定和解讀DNA分子中腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）和鳥(niǎo)嘌呤（G）四種堿基的排列順序。

基因測(cè)序的方法，圍繞著通量、讀長(zhǎng)、精確度，已經(jīng)進(jìn)行了三代更迭。

這里稍微做下科普。所謂“通量”，是提升測(cè)序時(shí)間的關(guān)鍵因素，是指單位時(shí)間內(nèi)所能產(chǎn)生的數(shù)據(jù)量，一個(gè)人擁有30億的堿基，打個(gè)比方，如果一秒處理一個(gè)堿基，那就需要95.12年，才能讀完一個(gè)人的基因，所以，實(shí)現(xiàn)高通量很重要。

所謂“讀長(zhǎng)”，是指測(cè)序反應(yīng)所能測(cè)得序列的長(zhǎng)度。我們知道，DNA是一條雙螺旋鏈條，是一個(gè)長(zhǎng)長(zhǎng)的鏈，如果是對(duì)一條鏈挨個(gè)進(jìn)行解鏈，那么必然要耗費(fèi)相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間，所以科學(xué)做法都是將這個(gè)雙鏈分割成一個(gè)個(gè)小的片段進(jìn)行解讀的。

來(lái)看技術(shù)迭代：

1975年，第一代測(cè)序技術(shù)為桑格（Sanger）和考爾森（Coulson）提出的鏈終止法，又名“sanger測(cè)序法”，是目前唯一可以進(jìn)行“從頭至尾”測(cè)序的方法。

在這個(gè)技術(shù)基礎(chǔ)之上，第一代測(cè)序儀誕生，如：ABI的Prism370A（1986年）、Prism310（1995年）。

基于第一代基因測(cè)序技術(shù)和設(shè)備，1986年，美國(guó)科學(xué)家提出人類基因組計(jì)劃（HGP），與“曼哈頓原子彈計(jì)劃”和“阿波羅計(jì)劃”，并稱人類三大科學(xué)計(jì)劃。

1990年，人類基因組計(jì)劃正式啟動(dòng)，依靠第一代測(cè)序技術(shù)，進(jìn)行了歷時(shí)13年，斥資30億美元的測(cè)序，將人類基因組，30億堿基對(duì)，繪制成序列圖。對(duì)人類疾病、醫(yī)學(xué)、農(nóng)業(yè)、生物技術(shù)等多領(lǐng)域都有重要意義。

2005年，Roche推出454測(cè)序平臺(tái)，標(biāo)志基因測(cè)序技術(shù)進(jìn)入第二代測(cè)序技術(shù)（高通量測(cè)序-NGS）。

隨后，美國(guó)公司Illumina推出了Solexa測(cè)序系統(tǒng)（2006年）、ABI推出了SOLID測(cè)序系統(tǒng)（2007年）。相比一代技術(shù)，二代技術(shù)通量提升到0.45Gb/run-50Gb/run，提升了25.6萬(wàn)倍，成本低、且時(shí)間短，完成一個(gè)人的基因組測(cè)序僅需一周左右。

你看，到了二代技術(shù)，測(cè)序時(shí)間大幅縮短、測(cè)序成本大幅下降。

2008年，Helicos推出Heliscope單分子測(cè)序儀，第三代測(cè)序技術(shù)（單分子/納米孔測(cè)序）登上舞臺(tái)。

此后，Life Ion Torrent推出PGM、PacificBiosciences的SMRT技術(shù)（2011）、Oxford Nanopore Technologies開(kāi)始研究納米孔單分子技術(shù)（2012）。

不過(guò)，單分子測(cè)序，通過(guò)增加熒光的信號(hào)強(qiáng)度及提高儀器的靈敏度等方法，減少PCR擴(kuò)增的環(huán)節(jié)，雖然讀長(zhǎng)長(zhǎng)（5000bp-20kb）、時(shí)間短（最快可達(dá)24h），但成本高、準(zhǔn)確率偏低，目前還未大規(guī)模商業(yè)推廣。

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二、華大崛起

華大基因，前身為深圳華大基因醫(yī)學(xué)有限公司，成立于1999年，實(shí)際控制人是汪建，被稱為“基因狂人”。

汪建，生于1954年，插過(guò)隊(duì)、留過(guò)學(xué)、登過(guò)珠穆朗瑪峰，其瘋狂之處，還在于竟給自己提前立了一塊“墓碑”，刻著：汪建，1954-2074。

沒(méi)錯(cuò)，掐指一算，這位“基因狂人”，聲稱自己要活到120歲。

1990年，美國(guó)政府批準(zhǔn)國(guó)際人類基因組計(jì)劃（HGP），并宣布：15年內(nèi)投入30億美元。此時(shí)，正在華盛頓大學(xué)任基因和細(xì)胞檢測(cè)的高級(jí)研究員，汪建嗅到了機(jī)會(huì)。

1994年，他留學(xué)回國(guó)，成立了北京BGI生物科技有限公司，開(kāi)始為加入基因組計(jì)劃總準(zhǔn)備。

1999年，汪建與遺傳學(xué)博士楊煥明、于軍、劉斯奇等人不謀而合，由楊煥明出任主任、汪建擔(dān)任副主任，成立遺傳所基因組中心。

同年，在中國(guó)政府未授權(quán)的情況下，汪建等人參與人類基因組計(jì)劃第五次會(huì)議，并宣布：中國(guó)愿意承擔(dān)其中1%的基因測(cè)序任務(wù)。

這種“先斬后奏”的膽量，竟隨后獲得官方支持，甚至還獲得資金補(bǔ)貼5000萬(wàn)元。

隨后，基因組中心購(gòu)回14臺(tái)測(cè)序儀，開(kāi)始開(kāi)展工作。

2001年，杭州華大基因研發(fā)中心，在西湖湖畔成立，主做水稻基因組測(cè)序。

2002年，華大基因牽頭中華協(xié)作組，承擔(dān)10%國(guó)際人類基因組單體型圖計(jì)劃（簡(jiǎn)稱：HapMap計(jì)劃），并在2005年，結(jié)果刊登在《自然》上。

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（圖片來(lái)源：孫岳科學(xué)網(wǎng)博客）

2003年，華大基因成為國(guó)內(nèi)首個(gè)破譯四株SARS病毒全基因組序列，在全球首個(gè)公布SARS診斷試劑盒。同年，組建北京基因組研究所。

說(shuō)起這個(gè)，背后還有一段小插曲，2003年，SARS在國(guó)內(nèi)爆發(fā)時(shí)，汪建就跟隨國(guó)家疾病預(yù)防控制中心（CDC）主任赴廣東采集樣本，卻無(wú)獲而返。這是因?yàn)?，華大只是8個(gè)人創(chuàng)建的民營(yíng)研究機(jī)構(gòu)，并非“國(guó)家隊(duì)”，沒(méi)有相應(yīng)防護(hù)等級(jí)的研究室，按規(guī)定不能進(jìn)行SARS研究。

不過(guò)汪建不甘心，于是經(jīng)過(guò)一番努力，從軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院，無(wú)償獲取了4株從SARS患者組織樣本提取的冠狀病毒，才開(kāi)啟了研究。

100小時(shí)，5天時(shí)間都不到，華大成功研制了冠狀病毒抗體檢測(cè)酶免診斷試劑盒。

這坎坷一路，讓汪健意識(shí)到資源的重要性。2003年，中國(guó)科學(xué)院正式組建北京基因組研究所，并將華大基因研究中心收編進(jìn)“國(guó)家隊(duì)”。

進(jìn)入“國(guó)家隊(duì)”，華大開(kāi)始順利開(kāi)展科研服務(wù)。2004年，完成禽流感病毒基因組測(cè)序，同時(shí)開(kāi)發(fā)出了對(duì)應(yīng)的檢測(cè)試劑盒。

不過(guò)，科研服務(wù)雖然當(dāng)時(shí)很吃香，但是科研經(jīng)費(fèi)預(yù)算有限，增長(zhǎng)潛力有限。

2006年，第二代技術(shù)，高通量測(cè)序儀（NGS）問(wèn)世，測(cè)序能力增加百倍，成本百倍降低。汪建特別興奮，立即訂購(gòu)一臺(tái)，不過(guò)因運(yùn)輸，產(chǎn)品損壞無(wú)法運(yùn)轉(zhuǎn)。

但他并未放棄，打算再申請(qǐng)?jiān)儋?gòu)5臺(tái)，審批通過(guò)。只是，科研經(jīng)費(fèi)本身有限，想要再購(gòu)入更多設(shè)備，很難。

但是，汪建卻對(duì)基因測(cè)序儀有著強(qiáng)烈的渴望。2007年，他辭去北京基因組研究所副所長(zhǎng)職務(wù)，南下深圳，建立深圳華大基因研究院，并繪制了“第一個(gè)中國(guó)人基因組圖譜”。同年，成立了華大健康（現(xiàn)華大醫(yī)學(xué)）。

一起創(chuàng)業(yè)的楊煥明，后來(lái)因?yàn)楸辉u(píng)上中科院院士，目前仍是華大的核心人員，同時(shí)也是華大學(xué)院的法人。

2010年，在深圳市政府的幫助下，華大基因向國(guó)家開(kāi)發(fā)銀行借款15億美元，進(jìn)口了美國(guó)Illumina公司128臺(tái)HiSeq 2000測(cè)序儀。

別小看這128臺(tái)機(jī)器，它幾乎占據(jù)了全球保有量的一半。

華大基因，也就此成為全球測(cè)序通量最大的基因組中心，當(dāng)年?duì)I收業(yè)績(jī)從5000萬(wàn)元，飆升至10億元，直接翻了近20倍。

2012年，國(guó)際基因測(cè)序儀巨頭Illumina作出戰(zhàn)略調(diào)整，從科研市場(chǎng)邁向臨床市場(chǎng)，并將NIPT（無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩）作為開(kāi)發(fā)點(diǎn)。2013年，它全資收購(gòu)美國(guó)一家做NIPT檢測(cè)服務(wù)的龍頭，Verinata Health，向下游基因測(cè)序服務(wù)延伸。

在那段時(shí)間前后，華大基因也沒(méi)閑著，其從2007年就開(kāi)始投入做醫(yī)學(xué)臨床應(yīng)用的研發(fā)，當(dāng)2010年成立華大健康時(shí)，已經(jīng)有在臨床試驗(yàn)階段的產(chǎn)品——無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)。而如今貝瑞和康的董事長(zhǎng)高揚(yáng)，也是這個(gè)時(shí)間離開(kāi)華大，同Illumina 的中國(guó)區(qū)銷售周代星共同創(chuàng)建貝瑞和康。

2012年，華大出讓華大科技42%股權(quán)，換得光大控股、云鋒基金、紅杉資本等投資，共計(jì)13.98億元。

此次融資，是為了接下來(lái)一個(gè)重要布局：

與Illumina剛好相反，2013年，華大開(kāi)始向上游測(cè)序儀延伸，以1.176億美元收購(gòu)了美國(guó)一家測(cè)序儀設(shè)備供應(yīng)商Complete Genomics（簡(jiǎn)稱CG）。

2014年，Illumina對(duì)下游設(shè)備配套試劑進(jìn)行提價(jià)，華大基因受到影響，利潤(rùn)急速下滑。

于是，華大加快自主研發(fā)基因測(cè)序儀的步伐，依靠GC的技術(shù)積累，研發(fā)出了高通量二代測(cè)序儀BGISEQ-1000 和 BGISEQ-100（如今這兩個(gè)型號(hào)已經(jīng)注銷，換成了新一代的BGISEQ-500）。儀器4年迭代4次，大幅降低了成本，從而能將宮頸癌的基因篩查成本，控制在100元以內(nèi)。

同年，華大基因測(cè)序儀及胎兒染色體非整倍體檢測(cè)試劑盒獲批上市，成為CFDA批準(zhǔn)的第一個(gè)二代基因測(cè)序檢測(cè)產(chǎn)品，也是全球首個(gè)獲批的胎兒染色體非整倍體檢測(cè)試劑盒。

2016年，華大承建運(yùn)營(yíng)的首個(gè)國(guó)家基因庫(kù)進(jìn)入收官階段，成為中國(guó)第一個(gè)、全球第四個(gè)國(guó)家級(jí)基因庫(kù)。

2017年，華大基因登陸創(chuàng)業(yè)板，成功上市。

三、華大制造到底行不行？

那么華大智造到底行不行？

自己簡(jiǎn)單搜集了些資料，覺(jué)得也還好，大家可以看下：

以下是基于華大測(cè)序儀平臺(tái)發(fā)的paper，如果在國(guó)際期刊上發(fā)表測(cè)不準(zhǔn)的東西，論文應(yīng)該很快被撤回吧。

華大智造剛在2019年1月宣布，全球的裝機(jī)量突破1000臺(tái)，數(shù)量不多，只是個(gè)開(kāi)始。

看到了一張測(cè)序儀的發(fā)展軌跡：

作為一個(gè)后來(lái)者，也可以說(shuō)是準(zhǔn)備追趕者，存在一定的技術(shù)落后并不可怕，可怕的是妄自菲薄，自命不堪，幸運(yùn)的是它本身并沒(méi)有，但圍觀的冷嘲熱諷的很多，特別是沒(méi)看到華大智造2018明顯的進(jìn)步，這點(diǎn)相當(dāng)奇怪。

華大測(cè)序儀的兩個(gè)關(guān)鍵字詞是，自主，國(guó)產(chǎn)，就像汽車產(chǎn)業(yè)，自主品牌是否完全沒(méi)有存在的必要和生存的空間呢，那也不盡然。市場(chǎng)是檢驗(yàn)企業(yè)的唯一標(biāo)準(zhǔn)，我們不妨拭目以待，看看華大智造給我們什么驚喜或是怎樣的笑話。

根據(jù)上市公司的年報(bào)，上市公司測(cè)序儀目前的情況是：科技服務(wù)93%、醫(yī)學(xué)檢測(cè)100%用國(guó)產(chǎn)測(cè)序儀。怪不得illumina最近對(duì)華大不是很友好，還給了華大兩個(gè)訴訟：

原是公司的第一大客戶，最大的合作伙伴，因?yàn)榕缕浒l(fā)展太快從而對(duì)其進(jìn)行打壓、限制、制裁。接著這個(gè)客戶痛定思痛，去收購(gòu)了一家上游公司研究再創(chuàng)新，數(shù)年之后終小有所成，不僅擺脫對(duì)其的依賴，同時(shí)也開(kāi)始供給其他用戶，給該公司帶來(lái)了巨大的威脅。于是這家公司開(kāi)始了各種大小動(dòng)作，明里暗里，目前看來(lái)效果也算是有一點(diǎn)的，好像成功地把其名聲搞臭了。但是真的臭香不了，而真的香也不會(huì)一直臭。以我對(duì)華大的認(rèn)識(shí)，縱使被黑無(wú)數(shù)，仍舊是不怕黑、不怕戰(zhàn)的性子，以前是這樣、現(xiàn)在是這樣，未來(lái)也還會(huì)是這樣，這是一種難能可貴不屈不撓的精神。這樣的劇本似乎和最近的華為事件如出一轍，唯一不同的是華大在八年之前就已經(jīng)經(jīng)歷過(guò)了。

上市公司是一個(gè)很好的示范平臺(tái)，我很希望看到在測(cè)序儀替換過(guò)渡期過(guò)去之后，上市公司成本和效率的提升明顯地表現(xiàn)在財(cái)報(bào)里面，用業(yè)績(jī)實(shí)力粉碎一切質(zhì)疑，同時(shí)這也是對(duì)華大智造測(cè)序儀最好的肯定。

四、守護(hù)護(hù)城河，訴訟就是進(jìn)攻

Illumina為何如此之強(qiáng)，是因?yàn)樗袡z測(cè)設(shè)備核心技術(shù)這條護(hù)城河，其他基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)需要向它進(jìn)行設(shè)備及原材料采購(gòu)。

Illumina主打的是二代測(cè)序技術(shù)，簡(jiǎn)而言之，是將DNA分解成短序列，讀取之后再像拼圖一樣重新組裝。但該技術(shù)要完成全基因組測(cè)序至少花費(fèi)幾周的時(shí)間，由于依賴分子擴(kuò)增，又容易出現(xiàn)重復(fù)序列的問(wèn)題，且讀長(zhǎng)短，在科研和醫(yī)學(xué)的基因組項(xiàng)目研究中弊端日益凸顯。

近幾年市場(chǎng)上出現(xiàn)了PacBio的SMRT和Oxford Nanopore Technologies（ONT）納米孔單分子測(cè)序技術(shù)，被稱之為第三代測(cè)序技術(shù)。最大的特點(diǎn)就是單分子測(cè)序，測(cè)序過(guò)程無(wú)需進(jìn)行PCR擴(kuò)增。

Illumina需要在技術(shù)上做出某些決定性的升級(jí)或者改變。

“Illumina在業(yè)行中占據(jù)支配地位，僅次于壟斷，但這都是基于短讀長(zhǎng)技術(shù)和價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)力?！鄙锛夹g(shù)公司Veritas Genetics的生物學(xué)家兼首席科學(xué)官Preston Estep接受CNBC采訪時(shí)說(shuō)：“當(dāng)面臨全基因組測(cè)序時(shí)，Illumina的技術(shù)就很難做到了?！?/p>

而Pac Bio填補(bǔ)了Illumina當(dāng)前技術(shù)堆棧的空白，PacBio可以一次測(cè)定比Illumina更長(zhǎng)的單個(gè)DNA分子，并且具有高準(zhǔn)確性。它的測(cè)序儀可以查看更長(zhǎng)的DNA鏈，也就是長(zhǎng)讀長(zhǎng)。根據(jù)圣地亞哥聯(lián)合論壇報(bào)的報(bào)道，斯克利普斯研究所的心臟病學(xué)家、遺傳學(xué)家Eric Topol 在推特上對(duì)這一收購(gòu)案打趣道——“‘短’遇見(jiàn)‘長(zhǎng)’，‘短’吃掉‘長(zhǎng)’。”

“結(jié)合PacBio無(wú)與倫比的準(zhǔn)確性和Illumina的短讀長(zhǎng)測(cè)序，我們可以獲得更多的應(yīng)用，加快基因組發(fā)現(xiàn)的步伐，并增強(qiáng)我們的創(chuàng)新引擎，這也是自Illumina創(chuàng)立以來(lái)的目標(biāo)?！盜llumina總裁兼首席執(zhí)行官Francis deSouza表示：“PacBio不斷追求提高測(cè)序準(zhǔn)確性，同時(shí)降低成本，這凸顯了長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序在擴(kuò)展新客戶和應(yīng)用領(lǐng)域方面的潛力?！?/p>

Illumina的成長(zhǎng)，絕對(duì)離不開(kāi)中國(guó)眾多測(cè)序企業(yè)的鼎力支持，為了追求測(cè)序的通量，大量的購(gòu)買illumina測(cè)序儀，單單2010年，華大基因就從Illumina手中購(gòu)入128臺(tái)高通量測(cè)序儀，一舉成為全球最大的基因測(cè)序機(jī)構(gòu)， 近兩年國(guó)內(nèi)眾多的基因檢測(cè)初創(chuàng)企業(yè)及醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)投資熱潮中，購(gòu)買了大量的illumina測(cè)序儀。即使售價(jià)高達(dá)千萬(wàn)美金的測(cè)序神器Hiseq X ten 2016年統(tǒng)計(jì)在中國(guó)就有十多臺(tái)。

基因測(cè)序巨頭Illumina就像美孚石油，除了抽取的是DNA而不是油之外。超過(guò)90％的DNA數(shù)據(jù)都是由Illumina 售出的機(jī)器生成的，這家圣地亞哥公司希望繼續(xù)保持這種優(yōu)勢(shì)。

訴訟就是最好的進(jìn)攻武器，通過(guò)訴訟手段將潛在競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手消滅于萌芽中，其實(shí)這種策略是illumina一貫的策略，到底鹿死誰(shuí)手，我們吃瓜群眾搬起小凳子拭目以待！